第一个囊性纤维化基因表达图谱揭示了气道细胞的改变

一项新的多机构研究显示，囊性纤维化中，肺通道内衬的细胞结构被破坏。这些发现基于单细胞转录组数据，这些数据被整理成一个史无前例的分子图谱，该图谱可能帮助科学家识别新的细胞靶点，用于细胞和基因疗法治疗囊性纤维化。

　　

一项多研究所联合研究报告了单细胞转录组学数据，该数据在首个分子图谱中比较了囊性纤维化(CF)患者气道内的细胞与以前健康肺供者的细胞。

这一资源具有促进科学家寻找罕见的干细胞的潜力，这种干细胞可以在人的一生中再生气道，并可用于遗传和细胞治疗CF，可能提供长期或永久的治疗。

CF患者中CFTR基因(囊性纤维化跨膜传导调节因子)的突变由于电解质跨生物屏障的异常转运而导致进行性多器官功能障碍，但肺部疾病是迄今为止CF患者最主要的苦恼原因。突变细胞会产生异常粘稠的粘液，堵塞呼吸道，诱捕病原体，导致致命的感染和不可逆的肺损伤。

该团队在《自然医学》杂志上发表了一篇题为《单细胞分辨率下囊性纤维化气道的转录分析揭示了上皮细胞状态和成分的改变》的文章，描述了肺深部气道上皮细胞的基因表达目录。

 

从左到右依次是Barry Stripp, PhD, Brigitte Gomperts, PhD, Kathrin Plath, PhD和John Mahoney, PhD[来源:Reed Hutchinson/UCLA Broad Stem Cell Research Center]

Brigitte Gomperts，医学博士，加州大学洛杉矶分校布罗德干细胞研究中心的医生和科学家，加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院的儿科和肺部医学教授和该研究的共同第一作者说，“这种转录组学目录使我们能够更好地了解健康肺部和囊性纤维化患者呼吸道中的干细胞亚群。最终，我们希望用基因疗法治疗囊性纤维化来靶向长寿干细胞。这是更好地了解我们未来应该针对哪些干细胞亚群的第一步。”

“这项研究对疾病如何改变气道的细胞构成提供了关键的见解，这将使科学家能够更好地针对囊性纤维化患者的下一代革命性疗法，”约翰·马奥尼博士说，他是囊性纤维化基金会治疗实验室干细胞生物学团队的负责人，也是这篇论文的资深作者。

“[本图集]可以作为一个必要的工具，在不断探索开发新的疗法，旨在针对CF疾病的根本原因。由于复杂和CF疾病的动态特性,结合基因表达的转录组分析从atlas实验生理学等学科,会导致先进CF疾病的发病机制的理解,“说我n·赫尔姆斯博士副教授肺,他是美国生理学会细胞和分子生理学部门的主席。他是一位与这项研究无关的专家。

我们肺部的气管内衬是由多种细胞类型组成的，包括各种类型的分泌细胞、纤毛细胞和循环基底细胞。作者发现，CF气道中特殊纤毛和分泌细胞类型增加，同时循环基底上皮细胞减少。

“我们惊讶地发现,囊性纤维化患者的气道显示基底细胞的类型和比例的差异,一个细胞包括干细胞负责修复和再生上呼吸道组织,与航空公司没有这种病的人相比,“巴里脱说,博士,医学教授,他是西达斯-西奈再生医学研究所(cedres - sinai Board of Governors regeneration Medicine Institute)肺干细胞项目的主任，也是该研究的资深作者。“我们怀疑，基底细胞的改变是为了补充纤毛细胞，这说明清除囊性纤维化患者呼吸道中积累的粘液的尝试失败了。”

作为这项研究的一部分，研究人员比较了19名CF患者的肺组织样本和没有慢性肺病的个体捐赠的健康肺样本。这三个合作机构的科学家使用不同但相似的方法分解组织样本。单细胞RNA测序和新的生物信息学工具使他们能够串联分析数千个细胞，并根据它们的基因表达模式将它们分类为亚型，包括一些以前未知的亚型。

Gomperts说:“下一步主要是在适当的气道模型中验证每一个干细胞亚群的功能，以便了解它们的再生能力。”在未来的研究中，该团队还打算调查异常的基础细胞周期的原因，并确定长寿的基础干细胞，这是CFTR基因修正的理想目标。