T细胞增强寨卡疫苗保护小鼠免受病毒感染

【字体: 时间:2021年05月14日 来源:The Scientist

编辑推荐:

  通过避免疫苗通常诱发的抗体的产生,免疫避开了抗体依赖增强的问题,这种问题会放大类似病毒的感染,已知登革热和寨卡病毒也会出现这种情况。

  

病毒感染或疫苗应答过程中产生的抗体有助于防止该特定病毒的再次感染,但在某些情况下,可能会加重由类似病毒引起的感染。这种现象被称为抗体依赖增强(ADE),对相关的黄病毒寨卡和登革热尤其严重。因此,研究人员正在制定疫苗接种策略以避免这个问题,昨天(5月11日)的《细胞报告》(Cell Reports)报道了在老鼠身上测试的最新变种的结果。

“在疫苗领域,人们一直专注于激发抗体反应,这当然很好,但是……T细胞在介导保护性免疫中也很重要,”拉霍亚免疫学研究所的免疫学家Sujan Shresta说,她致力于寨卡和登革热疫苗接种策略,已经开发了她自己的T细胞增强疫苗,但没有参与这项新研究。她说,她的进展和昨天的报告“真的挑战了”抗体是疫苗反应中最重要的组成部分这一教条,“现在我认为该领域真的需要注意并考虑将这些新发现应用于开发下一代登革热和寨卡疫苗。”

对病毒的适应性免疫应答有两个手臂:B细胞,它识别细胞外的病毒并产生抗体来结合和中和它;T细胞,它通过在细胞表面呈现病毒抗原来检测被感染的细胞并迅速杀死这些细胞。通过这种方式,两支手臂对病毒的不同部分作出反应。例如,B细胞倾向于在病毒表面发现结构蛋白,而T细胞则锁定在感染细胞内产生的非结构病毒成分。

这种双管齐下的反应可以很好地应对所有类型的病毒入侵,但似乎第一次感染时产生的抗体与原始病毒完美契合,而与随后的相关入侵病毒的不那么特异性的相互作用实际上帮助病毒进入细胞。“病毒非常聪明。它利用免疫反应来…请自便,”什雷斯塔说。

黄病毒科的病毒,如寨卡病毒和登革热病毒,都是通过受感染蚊子的叮咬传播给人类的,特别擅长利用这种抗体。事实上,过去感染过寨卡病毒的人会增加随后感染登革热的严重程度,甚至针对特定登革热血清型(总共有四种血清型)的疫苗也会加重感染其他类型的人。

“为了解决这个问题,我们的方法是开发一种疫苗,这种疫苗不诱导抗体,只诱导能杀死病毒感染细胞的[细胞毒性T细胞],”该研究的作者、芝加哥洛约拉大学的Liang Qiao在给《科学家》杂志的一封电子邮件中解释说。

该团队通过创造一种基于dna的疫苗实现了这一目标,该疫苗编码了寨卡非结构蛋白NS3,已知该蛋白能在人类体内引起强烈的T细胞反应,不太可能诱发抗体,当然也不会在未来的感染中被利用。这是因为“只有针对结构蛋白和包膜蛋白的抗体才能导致ADE,”免疫学家阿什利·圣约翰在一封电子邮件中解释道。圣约翰大学位于新加坡杜克大学,没有参与这项研究。

为了最大限度地诱导T细胞反应,乔教授的团队还加入了可以导致NS3降解信号的遗传密码。因为抗原是由T细胞的降解途径产生的,信号将帮助NS3片段到达需要它们的地方。

“这是一种非常有趣的方法,”荷兰伊拉斯谟大学医学中心(Erasmus University Medical Center)的病毒学家马里恩·库普曼斯(Marion Koopmans)在给《科学家》杂志(the Scientist)的电子邮件中写道,她没有参与这项研究。她说:“由于提供这种蛋白质的方式,它直接针对处理它的细胞部分,并将其提供给免疫系统,触发T细胞反应。”

该团队表明,其DNA疫苗在细胞内能够快速转录、翻译和降解,在小鼠体内不能诱导可检测到的抗ns3或抗寨卡抗体,也不能使培养中的细胞发生ADE。

然后他们测试了疫苗的保护作用。与未接种疫苗的动物相比,注射两针疫苗后感染寨卡病毒的小鼠的存活率提高了。此外,在怀孕的小鼠中,疫苗保护了动物的子宫和胎儿免受重大的病毒感染和损害。

研究小组发现,如果接种疫苗后小鼠的T细胞耗尽,这种对小鼠及其胎儿的保护就会消失。这表明细胞毒性T细胞“单独可能对感染因子具有保护作用,”乔写道。

去年,什雷斯塔的团队还生产了一种基于ns3的疫苗,这种疫苗在没有抗体的情况下刺激T细胞反应。她的疫苗是基于rna的,同样可以保护小鼠免受致命的寨卡病毒感染,并在母亲接触寨卡病毒时保护胎鼠免受生长障碍。

她说:“看到认可真的很好。”“这很重要……有两种不同的方法,两个不同的研究小组发现了相同的东西。”

Shresta和Qiao的研究都是在老鼠身上进行的,尽管黄病毒感染和ADE似乎在老鼠和人类身上起着类似的作用,“这项工作仍处于概念验证阶段,”St. John写道。

库普曼斯补充说:“这种老鼠模型在某种程度上是人造的,还有待观察它是否对人类有效。”然而,“这个概念是相当明智的。在黄病毒疫苗中产生可能增强疾病的抗体的风险是一个令人头痛的问题,我确实认为这是一个非常有趣的角度。这距离人类应用还很遥远,但看到一些良好的基础科学来解决一个重要的公共卫生问题,这很好。”

乔教授说,尽管“目前还没有计划对寨卡疫苗进行临床试验”,但寨卡疫苗的研制迫在眉睫。“许多人可能认为寨卡病毒不再是一种威胁。然而,仍然有热点,特别是在热带国家。“因为这种病毒可能造成胎儿损害,所以需要一种疫苗。”

F. Gambino Jr. et al., “A vaccine inducing solely cytotoxic T lymphocytes fully prevents Zika virus infection and fetal damage,” Cell Rep, doi:10.1016/j.celrep.2021.109107, 2021.

相关新闻
生物通微信公众号
微信
新浪微博
  • 搜索
  • 国际
  • 国内
  • 人物
  • 产业
  • 热点
  • 科普
  • 急聘职位
  • 高薪职位

知名企业招聘

热点排行

    今日动态 | 人才市场 | 新技术专栏 | 中国科学人 | 云展台 | BioHot | 云讲堂直播 | 会展中心 | 特价专栏 | 技术快讯 | 免费试用

    版权所有 生物通

    Copyright© eBiotrade.com, All Rights Reserved

    联系信箱:

    粤ICP备09063491号