Immunity阐释TIM-3阻断树突状细胞活性的机制

美国莫菲特癌症中心的研究人员指出，TIM-3抑制树突状细胞中的STING信号通路，从而阻断它们引发免疫反应的能力。

　　

癌症逃避免疫系统的能力是它的特征之一。因此，研究人员一直在寻找新的策略和靶点来启动免疫系统，使其能够对肿瘤产生反应。

抑制性受体T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3（TIM-3）正是一个这样的靶点，它在许多不同类型的癌症中过表达，与患者预后不良有关。众所周知，它能阻断免疫细胞（如树突状细胞）的活性，但其作用机制尚不清楚。

美国莫菲特癌症中心的研究人员近日在《Immunity》杂志上发表了一篇新文章，指出TIM-3抑制树突状细胞中的STING信号通路，从而阻断它们引发免疫反应的能力。

免疫系统的失调是癌症发展的主要原因。许多新疗法以T细胞为靶点，重新刺激它们去攻击癌细胞。然而，树突状细胞及其他免疫细胞的失调也会导致癌症进展。树突状细胞可捕获、加工和展示抗原，然后被激活的T细胞识别。癌症患者的树突状细胞往往失调或水平降低，这表明增强其活性的方法可能对癌症有效。

此前，莫菲特的研究人员证明，阻断TIM-3的抗体可以增强乳腺癌小鼠模型的化疗效果，即使该模型中的T细胞具有极低的TIM-3水平。他们还发现TIM-3阻断抗体的作用依赖于树突状细胞的存在。

为了进一步了解TIM-3在树突状细胞中的作用，研究团队在细胞系和小鼠模型上开展了临床前实验。他们发现，TIM-3抑制cGAS-STING通路的激活和下游免疫细胞的激活。cGAS-STING通路是免疫细胞功能的重要介导者，STING的激活剂可以刺激免疫细胞的抗肿瘤活性。

研究人员发现，TIM-3能够通过抑制来自肿瘤细胞碎片的双链DNA的内化来阻断树突状细胞中STING通路的激活。他们还证实，化疗加上TIM-3阻断剂能有效地阻止小鼠肿瘤生长，这依赖于STING活性。

“我们的结果表明，我们可以通过靶向TIM-3来激活树突状细胞的STING通路，以此增强T细胞活性，”莫菲特癌症中心的Brian Ruffell博士说。“尽管还需要更多的研究，但我们相信了解这一过程将有助于我们开发TIM-3抗体的组合疗法，用来治疗某些类型的癌症。”

###

álvaro de Mingo Pulido, Kay Hänggi, Daiana P. Celias, Alycia Gardner, Jie Li, Bruna Batista-Bittencourt, Eslam Mohamed, Jimena Trillo-Tinoco, Olabisi Osunmakinde, Reymi Peña, Alexis Onimus, Tsuneyasu Kaisho, Johanna Kaufmann, Kristen McEachern, Hatem Soliman, Vincent C. Luca, Paulo C. Rodriguez, Xiaoqing Yu, Brian Ruffell. The inhibitory receptor TIM-3 limits activation of the cGAS-STING pathway in intra-tumoral dendritic cells by suppressing extracellular DNA uptake. Immunity, 2021; DOI: 10.1016/j.immuni.2021.04.019