意料不到的联系：雷帕霉素改变了我们DNA的存储方式

研究人员发现了一个意想不到的联系，DNA缠绕和新陈代谢在肠道中改善衰老。

　　

 

   

图像:抗衰老化合物雷帕霉素影响DNA缠绕。

资料来源:Hanna Salmonowicz, money Medical Media, 2021年

我们的遗传物质以一种特殊的方式储存在我们的细胞中，使一米长的DNA分子适合于每个体细胞的微小细胞核。马克斯·普朗克衰老生物学研究所、科隆大学、伦敦大学学院和密歇根大学的CECAD衰老研究卓越集群的一个国际研究团队现在已经能够证明雷帕霉素，一种著名的抗衰老候选药物，专门针对肠道细胞来改变DNA在这些细胞内的存储方式，从而促进肠道健康和寿命。这种效应已经在苍蝇和老鼠身上观察到。研究人员认为，这一发现将为对抗衰老的靶向治疗干预开辟新的可能性。

我们的遗传物质以DNA的形式存在于我们身体细胞的每个细胞核中。在人类中，这种DNA分子有两米长，但它可以装入只有几微米大小的细胞核中。这是可能的，因为DNA被精确存储。要做到这一点，它需要多次缠绕在某些称为组蛋白的蛋白质上。DNA缠绕组蛋白的紧密程度也决定了哪些基因可以从我们的基因组中读取。在许多物种中，组蛋白的数量随着年龄的增长而变化。然而，到目前为止，还不清楚是否可以利用细胞组蛋白水平的变化来改善生物体的衰老过程。

一种著名的抗衰老化合物有了新目标

雷帕霉素药物最近成为最有前途的抗衰老物质之一，并显示出对老年人健康的积极影响。“雷帕霉素可以抑制TOR信号通路，而TOR信号通路调节广泛的基本细胞活动，如能量、营养和应激状态。简而言之，我们使用雷帕霉素来微调细胞代谢的主调节器。”“与此同时，我们知道组蛋白水平对衰老过程有重要影响。然而，我们不知道TOR信号通路和组蛋白水平之间是否有联系，更重要的是，组蛋白水平是否可以成为抗衰老的药物靶点。”

为了研究雷帕霉素对组蛋白的影响，研究人员分析了果蝇的各种器官。“我们在果蝇的不同组织和器官中观察了组蛋白水平在雷帕霉素治疗前后的显著变化，这意味着在关闭TOR信号通路之前和之后”，yu xuan Lu解释说。“令人惊讶的是，我们在雷帕霉素治疗后观察到组蛋白的增加。这种效应只发生在果蝇的肠道中，而没有发生在其他组织中。”在进一步的实验中，Lu Yu-Xuan和他的同事们能够证明，一种被称为肠细胞的特定肠道细胞中某些组蛋白水平的增加能够减少肿瘤的生长，改善肠道健康，延长动物的寿命。雷帕霉素处理后小鼠肠上皮细胞也有类似的观察。

“我们的结果首次显示了TOR信号通路和决定寿命的组蛋白水平之间的联系，”Lu Yu-Xuan说。“组蛋白水平的增加随后改变了DNA在细胞核中的存储方式。事实上，我们也能够在老鼠身上进行类似的观察，这表明这是一种广泛存在的机制。”展望未来的实验，他补充说:“鉴于组蛋白在细胞DNA存储方面的核心作用，这一发现不仅拓宽了我们对衰老过程的认识，而且为对抗衰老的靶向治疗干预提供了新的可能性。”

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Yu-Xuan Lu, Jennifer C. Regan, Jacqueline Eßer, Lisa F. Drews, Thomas Weinseis, Julia Stinn, Oliver Hahn, Richard A. Miller, Sebastian Gro?nke and Linda Partridge.

A TORC1-histone axis regulates chromatin organisation and non-canonical induction of autophagy to ameliorate ageing.

eLife, 2021