勿忘我！Science Translational Medicine发现治疗痴呆症的新靶点

研究人员已经确定了一个先前未知的阿尔茨海默病（AD）和血管性痴呆（VaD）的早期驱动因子。他们在人类AD和VaD大脑以及临床前疾病模型中发现了高水平的cis P-tau，一种致病蛋白。用这种有毒蛋白的单抗进行治疗可以阻止疾病的发展，逆转疾病症状，恢复老龄小鼠的认知功能。

　　

尽管研究了很多年，但科学家仍然对痴呆症的病因以及如何治疗并逆转患者的认知能力下降感到困惑。哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）和南卡罗莱纳医科大学（MUSC）的研究人员发现，一种有毒版本的健康大脑蛋白是血管性痴呆（VaD）和阿尔茨海默病（AD）的早期标志物。

这项研究结果发表在6月2日的《Science Translational Medicine》杂志上，明确了导致这种有毒蛋白积聚的分子机制。此外，他们还证明了一种针对这种有毒蛋白的单克隆抗体（mAb）能够在AD和VaD样临床前模型中预防疾病病理和记忆丧失。此外，这种治疗甚至能够在AD样的临床前模型中逆转认知障碍。

南卡罗莱纳医科大学的助理教授Onder Albayram博士表示：“我们相信，我们的研究结果不仅发现了cis P-tau是VaD和AD的早期驱动因子，还确定了一种高效且特异性的免疫疗法，能够在早期治疗和预防AD和VaD。”

衰老是生活中无法避开的一部分。我们都会经历骨骼和肌肉变弱、血管硬化和记忆力衰退。但是，对于全世界大约5000万人来说，这些记忆力衰退变得越来越严重，最终导致痴呆症的诊断结果。

痴呆症是一个宽泛的概念，其中AD占病例的60%到80%；VaD是第二常见的病因。目前还没有有效治疗AD的方法。有趣的是，大多数AD病例都有血管因素，这表明认知功能与健康的脑血管系统之间有更广泛的关系。深入了解这种关系也许有助于发现新的治疗靶点。

在VaD的临床前模型中，幼龄小鼠在一个月内出现脑部炎症和记忆力减退的迹象。然而，用cis P-tau单抗治疗这些小鼠可在6个月内防止神经退化和认知能力下降。在一个单独的AD临床前模型中，老龄小鼠表现出严重的认知障碍。令人兴奋的是，当给小鼠注射cis P-tau单抗时，这种严重的损伤被显著逆转。

“这些数据表明，cis P-tau可能是两种疾病共同的早期上游致病因子，”Albayram说。

通常来说很难将从临床前模型中获得的信息转化到人类，但这项研究提供了乐观的理由。在VaD模型中，cis P-tau的积累引起了受影响细胞的遗传结构发生显著改变；这些变化与人类AD患者的变化一致。研究人员进一步表明，cis P-tau单抗治疗可以逆转85%到90%的变化，显示了这种潜在疗法的威力。

这项开创性的研究为新的免疫疗法打开了大门，并突出了几个需要探索的新研究领域。虽然研究人员描绘了一条导致cis P-tau积累的通路，但血管异常与该通路激活之间的潜在联系还需要确定。更好地了解毒性cis P-tau与健康的trans P-tau之间的相互作用，有助于进一步了解AD疾病的进展。

受到高水平cis P-tau影响的疾病可能不仅仅是AD和VaD。这种有毒的蛋白质也可能引起其他涉及血管因素的脑部疾病，但需要进一步研究来建立这种关联。

“Cis P-tau可能是创伤性脑损伤、VaD和AD的早期且常见的致病因素，“文章第一作者Chenxi Qiu博士说。

随着年龄的增长，我们的记忆开始减退——有时候把车钥匙放错了地方，或者忘记了某个人的名字——我们担心这些可能是痴呆症的最初迹象。虽然目前还没有治疗方法可逆转痴呆症的生理影响，但这项研究也许为新疗法带来了希望。

###

1.Chenxi Qiu, Onder Albayram, Asami Kondo, Bin Wang, Nami Kim, Ken Arai, Cheng-Yu Tsai, Mahmoud A. Bassal, Megan K. Herbert, Kazuo Washida, Peter Angeli, Shingo Kozono, Joseph E. Stucky, Sean Baxley, Yu-Min Lin, Yan Sun, Alexander Rotenberg, Barbara J. Caldarone, Eileen H. Bigio, Xiaochun Chen, Daniel G. Tenen, Mark Zeidel, Eng H. Lo, Xiao Zhen Zhou, Kun Ping Lu. Cis P-tau underlies vascular contribution to cognitive impairment and dementia and can be effectively targeted by immunotherapy in mice. Science Translational Medicine, 2021; 13 (596): eaaz7615 DOI: 10.1126/scitranslmed.aaz7615