《Cell》改变新冠疫苗研发方向，意外发现最强抗原表位

　　

根据一项新的研究，一些鲜为人知的SARS-CoV-2病毒片段可以激活T细胞。如果这些序列能为疫苗开发提供信息，那么就有可能开发出更强的疫苗，扩大免疫系统对COVID-19的反应，不仅是对那些由熟悉的SARS-CoV-2变异引起的感染，而且对那些将由尚未出现的变异引起的感染。

这项新的研究来自波士顿大学国家新兴传染病实验室（NEIDL）和麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所。研究人员一直在关注SARS-CoV-2感染过程中出现的“危险信号”，并从T细胞（免疫系统用来破坏感染细胞的杀手）引发反应。这些信号是由宿主细胞处理的病毒蛋白衍生的肽，然后由Ⅰ类人类白细胞抗原（HLA-I）在宿主细胞表面呈现肽片段。

研究人员检测了两个SARS-CoV-2感染的人类细胞系中的HLA-I免疫肽组，并用RNA-seq和全蛋白质组学测量来补充这一分析。这项研究的结果发表在6月16日的《Cell》杂志上，题目为“Profiling SARS-CoV-2 HLA-I peptidome reveals T cell epitopes from out-of-frame ORFs”。

文章作者写道：“我们发现HLA-I肽不仅来源于规范的ORFs，而且还来源于目前疫苗无法捕获的Spike和核衣壳的内部框外ORFs。在人源化小鼠模型和COVID-19患者中，来自框外ORFs的一些肽引起了T细胞反应，这些反应超过了包括一些迄今为止报道的最强表位在内的典型肽的反应。对感染细胞的全蛋白质组分析显示，早期表达的病毒蛋白对HLA-I的表达和免疫原性有更大的贡献。”

NEIDL病毒学家、论文合著者Mohsan Saeed博士指出，根据这些新信息，公司应该重新评估他们的疫苗设计。

Saeed也是波士顿大学医学院生物化学助理教授，他对感染冠状病毒的人体细胞进行了实验。他在NEIDL的一个生物安全3级（BSL-3）实验室中分离并鉴定了那些缺失的SARS-CoV-2蛋白片段。在Broad研究所的基因测序专家、计算遗传学家Pardis Sabeti博士和Shira Weingarten Gabbay博士与Saeed取得联系后他才参与进来。他们希望能够识别SARS-CoV-2的片段，这些片段能够激活免疫系统的T细胞。

从2020年初的冠状病毒-19大流行开始，全世界的科学家就知道了由SARS-CoV-2病毒在感染细胞中产生的29种蛋白质的身份，其中一些病毒片段现在产生了一些冠状病毒疫苗中的抗原蛋白，如Spike蛋白。后来，科学家又发现了隐藏在病毒基因序列中的23种蛋白质；然而，这些额外蛋白质的功能至今仍是个谜。Saeed和他的合作者们的新发现出乎意料地、批判性地揭示，触发人类免疫系统攻击病毒的病毒蛋白片段中，有25%来自这些隐藏的病毒蛋白。

新论文的主要作者Weingarten Gabby说：“非常值得注意的是，病毒如此强大的免疫信号来自我们所忽视的区域（病毒基因序列）。这是一个惊人的提醒，好奇心驱动的研究是能够改变疫苗和疗法发展的发现的基础。”
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abeti补充说：“我们的发现……可以帮助开发新的疫苗，更准确地模拟我们的免疫系统对病毒的反应。”

T细胞不仅能破坏受感染的细胞，而且还能记忆病毒的标志，以便在下一次出现相同或不同的病毒变种时，它们能够发起攻击，更强大、更快。这是一个至关重要的优势，因为冠状病毒似乎延迟了细胞调用免疫帮助的能力。

Saeed解释说：“这种病毒想尽可能长时间不被免疫系统发现。一旦被免疫系统注意到，它就会被消除，它不希望这样。”

Saeed说，基于这一新发现，一种新的疫苗配方，加入了一些新发现的构成SARS-CoV-2病毒的内部蛋白质，将有效地刺激免疫反应，能够对付大量新出现的冠状病毒变种。考虑到这些变种在世界各地不断出现的速度，一种能够保护所有变种的疫苗将改变游戏规则。

原文检索：Profiling SARS-CoV-2 HLA-I peptidome reveals T cell epitopes from out-of-frame ORFs