如何释放溶瘤病毒对癌症的杀伤力

　　

溶瘤病毒免疫治疗实验室（LOVIT）的研究人员正在开发基于溶瘤病毒的新型抗癌策略，这种“好”病毒可以特异性地感染、复制和杀死癌细胞。特别是，LOVIT团队阐明了H-1PV灭癌病毒附着并进入癌细胞从而导致癌细胞溶解和死亡的机制。这个过程的核心是层粘连蛋白，特别是癌细胞表面的一个蛋白质家族，层粘连蛋白γ，病毒与之结合，因此它是病毒进入细胞的“门”。这项研究结果发表在著名的国际期刊《自然通讯》（Nature Communications）上，对基于病毒的抗癌策略的发展以及对患者对这种创新治疗方法反应的预测具有重要意义。

溶瘤病毒，如大鼠病毒H-1PV，能够选择性地感染和杀死肿瘤细胞，诱导其溶解并刺激抗癌免疫反应，但不会损害正常健康组织。尽管它们具有显著的临床潜力，但作为一种独立的治疗方法，目前并未导致肿瘤完全消退，这主要是由于患者的敏感性和反应性程度不同。因此，很重要的一点是要能够确定哪些患者的肿瘤表现出易受病毒感染的遗传特征，从而最有可能从这种新型抗癌治疗中获益。

“在这方面，我们试图阐明宿主癌细胞的特征，使溶瘤病毒能够有效地感染和破坏它们，特别关注细胞附着和进入所需的因素，”LOVIT的领导人和文章的通讯作者Antonio Marchini博士说。

利用一种被称为RNA干扰的技术，研究小组逐渐“关闭”了接近7000个宫颈癌细胞的基因，以检测那些对H-1PV的感染能力有负性或正性调节的基因。最终，他们鉴定了151个基因及其产生的蛋白质作为H-1PV感染和破坏癌细胞能力的激活剂和抑制剂。研究小组专门研究了那些编码细胞表面蛋白质的基因，以确定它们在决定病毒对接和进入中的作用。他们发现一个叫做层粘连蛋白的蛋白质家族，特别是层粘连蛋白γ1、在介导细胞附着和渗透中起关键作用。事实上，在胶质瘤、宫颈癌、胰腺癌、结直肠癌和肺癌细胞中，使相应的LAMC1基因失活，导致病毒与细胞的结合和摄取显著减少，并增加癌细胞对病毒诱导的死亡的抵抗力。当关闭编码层粘连蛋白β1的LAMB1基因时，也观察到了类似的效果。

“从本质上讲，癌细胞表面的层粘连蛋白是病毒识别目标、附着自身并渗透进去，进而导致其毁灭的‘门’。特别是，病毒与层粘连蛋白的一个特定部分相互作用，这是一种叫做唾液酸的糖，它对这种结合和进入过程以及感染都是必不可少的”，文章第一作者Amit Kulkarni博士解释说。

研究小组更进一步，试图评估他们的发现对癌症患者的临床意义。他们发现层粘连蛋白γ1和β1在不同的肿瘤中差异表达，例如在胰腺癌和胶质母细胞瘤（GBM）细胞中与健康组织相比过度表达。此外，在脑肿瘤中，它们的表达随着肿瘤分级而增加，晚期GBM显示出比低分级胶质瘤更高的层粘连蛋白水平。同样，基于对110例原发性和复发性GBM活检的分析，研究人员报告复发性GBM中层粘连蛋白的水平明显高于原发性肿瘤。

“这些观察结果表明，层粘连蛋白表达升高与多种肿瘤（包括胶质瘤和胶质母细胞瘤）的不良预后和生存率相关。然而，令人鼓舞的事实是，表现出高层粘连蛋白水平的癌症更容易受到H-1PV病毒的感染和破坏，因此这些肿瘤患者更可能对这种疗法有反应”，Marchini博士补充说。

这些发现可以根据肿瘤患者的层粘连蛋白表达水平对其进行分类，从而作为预测其对H-1PV抗癌治疗敏感性和反应性的生物标志物。这将反过来允许设计更有效的临床试验，降低成本和批准时间，并最终开发增强的组合治疗，以切实改善患者的预后。

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