转录因子保护抗癌CAR-T细胞免于耗尽

拉霍亚免疫学研究所(LJI)的研究人员演示了如何设计抗癌T细胞来清除肿瘤，而不会因T细胞衰竭而死亡。这项工作证明了转录因子BATF在触发T细胞衰竭的细胞通路中的关键作用，并展示了在另一个转录因子IRF4的帮助下，增加这些细胞的BATF水平如何提高它们的抗癌能力。

　　

拉霍亚免疫学研究所(LJI)的研究人员已经证明了如何设计抗癌T细胞清除肿瘤而不屈服于T细胞衰竭，这种现象导致T细胞在长时间的过度活动后放弃抗肿瘤的战斗。最新的研究结果表明，转录因子BATF在触发T细胞衰竭的细胞通路中发挥了关键作用，并展示了在另一个转录因子IRF4的帮助下，BATF水平的提高如何提高这些细胞的抗癌能力。这一结果暗示了一种可能的方法来提高基于CAR - T细胞的肿瘤免疫治疗的有效性，这是很重要的，因为T细胞衰竭困扰甚至是最先进的癌症免疫治疗。

LJI教授帕特里克·霍根博士说:“我们的想法是给细胞一点对抗衰竭程序的盔甲。”“这些细胞可以进入肿瘤完成它们的工作，然后它们可以作为记忆细胞留在肿瘤周围。”由Hogan和LJI教授Anjana Rao博士领导的LJI团队在《自然免疫学》上发表了一篇论文，题为“BATF and IRF4 cooperate to counter exhaustion in tumor-infiltrating CAR T cells”。

对抗肿瘤是一场马拉松，而不是短跑。对于抗癌CD8+ T细胞来说，竞争有时太长了，而且它们非常好斗。该团队写道:“CD8+ T细胞与有效的共刺激信号一起遇到抗原时，会产生强烈的效应反应，能够清除病原体感染的细胞和肿瘤细胞。”相比之下，浸润实体肿瘤的CD8+ T细胞在缺乏足够的共刺激的情况下长期暴露于抗原刺激下，进入一种反应迟钝(耗尽或功能失调)状态，在这种状态下它们不能有效地破坏肿瘤细胞。

为了产生CAR - T免疫疗法，研究人员从癌症患者身上提取T细胞，通过改变有助于抗癌的基因表达来有效地“武装”它们。经过改造的T细胞在实验室中复制，然后给患者使用。CAR - T疗法不同于其他旨在激活患者现有T细胞群的免疫疗法。

两种治疗方式都可能导致T细胞衰竭。“许多人尝试过使用CAR - T疗法来杀死实体肿瘤，但这是不可能的，因为T细胞会耗尽，”该研究的共同第一作者Hyungseok Seo博士说，他曾是Rao实验室的博士后研究员。

在他们的新研究中，研究人员旨在通过赋予T细胞对抗疲惫本身的能力来解决疲惫的问题。为了实现这一目标，研究人员对T细胞进行了筛选，以发现哪些转录因子可以促进T细胞的“效应”程序，这是准备好T细胞杀死癌细胞的重要一步。这一筛选过程导致研究人员发现BATF，一种与另一种转录因子IRF4协同对抗T细胞衰竭程序的转录因子。“BATF转导细胞的强化效应反应依赖于BATF?CIRF的相互作用，”作者指出。

他们在小鼠黑色素瘤和结肠直肠癌肿瘤模型上的研究表明，改变CAR - T细胞，使其也过表达BATF，可以导致肿瘤清除，而不会导致T细胞衰竭。CAR - T治疗对实体肿瘤有效。科学家指出:“这种抗癌作用依赖于BATF?CIRF的相互作用，因为表达BATF变体而不能与IRF4相互作用的细胞不能在肿瘤中存活，也不能有效地延缓肿瘤的生长。”“BATF和IRF4正在合作使T细胞变得更好，”Seo说。

进一步的检测表明，虽然IRF4很重要，但不应该像BATF一样过表达。为了达到最大效果，BATF在正常细胞中过表达约20倍。令人鼓舞的是，一些被改变的T细胞也变成了记忆T细胞。这一点很重要，因为T细胞衰竭通常会阻止T细胞对复发性癌症产生强烈的记忆反应。“值得注意的是，一些batf转导的CAR - T细胞在肿瘤清除后仍然作为记忆样细胞，完全有能力进行后续的抗肿瘤反应，”研究人员说。“因此，BATF过表达纠正了T细胞衰竭的两个基本特征:效应功能的即时限制和记忆形成的长期限制。”

“我们不仅提高了T细胞对抗疲惫的能力，我们还提高了细胞对抗肿瘤的能力，”该研究的共同第一作者Edahí González-Avalos说，他是Rao实验室的一名研究生，领导了该项目的生物信息学分析。Hogan认为，过度表达BATF可能是改善CAR - T治疗和解决一些难以治疗的癌症类型(如胰腺导管癌)的一个有前途的方法。这些类型的癌症被称为“免疫寒冷”，因为它们不会激发免疫系统强烈的抗癌反应。T细胞不会攻击它们。其他实验室一直在探索使这种冷肿瘤“热”起来的方法，以便吸引T细胞。

LJI团队认为一个很有前途的策略是将这些方法与靶向转录因子结合起来，使T细胞抗耗竭。霍根说:“我们并不一定需要转基因方法来做到这一点。”“如果你知道你想要的转录途径，也许甚至一种口服药物分子也能做到这一点。”

研究人员强调，BATF只是许多转录因子之一，这些转录因子可能在对抗T细胞衰竭时发挥重要作用。“我们会继续寻找答案，”González-Avalos指出。正如作者在他们的论文中所指出的，“需要更多的实验来完全阐明所涉及的转录网络。”然而，他们写道:“从治疗的角度来看，然而，在CAR - TILs(肿瘤浸润T淋巴细胞)中过表达BATF对即时和长期的抗肿瘤反应都有显著的有益影响，因为它促进长寿命记忆细胞的形成，可以控制肿瘤复发…BATF可能改善CAR - T细胞的抗肿瘤反应，通过倾斜他们的表型和转录谱远离衰竭和增加效应功能。