百年乌龙：这种罕见神经退行性疾病竟然是一种免疫病

UT西南大学的研究人员已经发现了一种与罕见的神经退行性疾病有关的免疫蛋白。这项在小鼠模型中得出并发表在《自然》(Nature)杂志网上的发现，可能为尼曼-匹克C型疾病（Niemann-Pick disease type C）提供了一个强大的新治疗靶点。这种疾病在一个多世纪前就被发现了，但仍然缺乏有效的治疗方法。

　　

 

   

 

UT西南大学的研究人员已经发现了一种与罕见的神经退行性疾病——尼曼-匹克C型疾病——有关的免疫蛋白。这项在小鼠模型中得出并发表在《自然》(Nature)杂志网上的发现，可能为尼曼-匹克C型疾病提供了一个强大的新治疗靶点。这种疾病在一个多世纪前就被发现了，但仍然缺乏有效的治疗方法。

“尼曼-匹克病从未被认为是一种免疫紊乱，”该研究的领导者、免疫学和微生物学副教授Yan Nan博士说。“这些发现让我们从全新的角度来看待这个问题。”

尼曼-匹克C型疾病，全世界每15万人中就有1人患有这种疾病，长期以来一直被认为是一种胆固醇代谢和分布的疾病。

德克萨斯西南大学的Michael Brown和Joseph Goldstein博士深入研究这一主题，1985年，他们因发现低密度脂蛋白(LDL)受体，导致了他汀类药物的开发，而获得诺贝尔奖。

Yan Nan的实验室不研究胆固醇代谢，他们在研究一种名为STING（干扰素基因刺激因子）的免疫蛋白时偶然发现，当Npc1基因发生突变时，胆固醇不会被送到细胞中需要的地方，导致尼曼-匹克特征的运动能力和智力的逐渐下降。

STING是人体抵御病毒的关键部分，通常依靠一种名为环状GMP-AMP合酶(cGAS)的蛋白质来感知DNA，并启动免疫基因来抵御病毒入侵。

STING到达不同的细胞器执行不同的任务，最后进入溶酶体，溶酶体是细胞的垃圾堆。Yan解释说，STING的处理对于适当的免疫反应至关重要;他和其他实验室的研究表明，当STING没有被正确丢弃时，它会继续向免疫细胞发出信号，导致各种自身免疫疾病。

为了确定在STING在细胞中穿行时哪些蛋白质会与它发生相互作用，Yan和他的同事使用了一种叫做接近标记（proximity labeling）的技术，这种技术可以使感兴趣的蛋白质周围的其他蛋白质发光。在分析了他们的数据之后，Yan的团队惊讶地发现STING与一种位于溶酶体表面的蛋白质相互作用，它是由Npc1基因产生的。

因为STING从未与C型尼曼-匹克病有牵连，Yan和他的团队研究了它是否可能起作用。研究人员从Npc1基因也被删除的小鼠中移除了STING基因。删除Npc1通常会导致运动功能的进行性问题，但同时删除Npc1和Sting基因的动物仍然健康。

进一步的研究表明，Npc1产生的蛋白具有STING的结合位点，允许其进入溶酶体进行处理。当由Npc1产生的蛋白质缺失时，STING仍然存在于细胞中，传播尼曼-匹克病C型。当Yan和他的同事分析来自人类尼曼-匹克病C型患者的细胞时，他们发现一些免疫刺激基因过度活跃，这与STING处理缺陷的预期一样。

此外，Yan还发现在尼曼-匹克病中发现，STING信号独立于cGAS被激活。这扩展了STING生物学在宿主抵御感染方面的传统作用。

Yan教授说，他的实验室和其他实验室正在研究使用抑制STING的实验性药物来治疗各种自身免疫疾病。这些化合物也可能对尼曼-皮克病C型有用。

“如果我们能证明这些化合物在我们的动物模型中是有效的，”Yan说，“我们可能能够提供一种有效的治疗尼曼-匹克病的患者。”

Tonic prime-boost of STING signalling mediates Niemann–Pick disease type C

＃＃＃