Science子刊:一种能根除乳腺癌的新方法

【字体: 时间:2021年07月23日 来源:Science Translational Medicine

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  一种治疗乳腺癌的新方法杀死了小鼠模型中95% -100%的人类雌激素受体阳性乳腺癌细胞以及它们在骨、脑、肝和肺的转移。这种新开发的药物名为ErSO,能迅速将大肿瘤缩小到无法检测的程度。

  

一种治疗乳腺癌的新方法杀死了95-100%的人类雌激素受体阳性乳腺癌小鼠模型中的癌细胞以及它们在骨、脑、肝和肺的转移。这种新开发的药物名为ErSO,能迅速将大肿瘤缩小到无法检测的程度。

由伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的科学家领导的研究小组在《科学转化医学》杂志上报道了这一发现。

“即使少数乳腺癌细胞存活下来,使肿瘤能够在几个月内再生,再生的肿瘤仍然对ErSO再治疗完全敏感,”密歇根大学的生物化学教授大卫·夏皮罗说,他和伊利诺斯州的化学教授保罗·赫根罗瑟一起领导了这项研究。夏皮罗说:“令人震惊的是,ErSO导致大多数肺、骨和肝转移瘤的迅速破坏,以及脑转移瘤的急剧萎缩,因为已经扩散到身体其他部位的肿瘤是导致大多数乳腺癌死亡的原因。”

ErSO的活性依赖于一种叫做雌激素受体的蛋白质,这种蛋白质存在于很高比例的乳腺肿瘤中。当ErSO与雌激素受体结合时,它会上调一种细胞通路,使癌细胞为快速生长做好准备,并保护它们免受压力的影响。这种途径被称为预期性未折叠蛋白反应(a-UPR),刺激产生保护细胞免受伤害的蛋白质。

夏皮罗说:“a- upr已经启动,但在许多乳腺癌细胞中处于较低水平。”“事实证明,这种途径保护了癌细胞,使其免于被抗癌药物杀死。”

夏皮罗和前密歇根大学医学学者尼尔·安德鲁斯卡(Neal Andruska)在2014年首次发现了a- upr通路,并报道了一种化合物的开发,该化合物推动a- upr通路加速,选择性地杀死含有雌激素受体的乳腺癌细胞。

研究生Darjan Duraki说:“因为这个通路已经在癌细胞中开启了,我们很容易过度激活它,从而将乳腺癌细胞转变为致命模式。”

虽然最初的化合物阻止了乳腺癌细胞的生长,但它并没有迅速杀死它们,而且还产生了令人不快的副作用。在这项新的研究中,夏皮罗和Hergenrother共同研究了一种更有效的靶向a- upr的小分子。他们的分析导致了ErSO的发现,进一步的实验表明,这种小分子具有强大的抗癌特性,在老鼠身上没有可检测到的副作用。

“这种预期的UPR依赖于雌激素受体,”Hergenrother说。“这种化合物的独特之处在于,它不会接触缺乏雌激素受体的细胞,也不会影响健康细胞——无论它们是否有雌激素受体。”但它对雌激素受体阳性的癌细胞非常有效。”

夏皮罗说,ErSO不同于通常用于治疗雌激素受体阳性癌症的药物。

他说:“这不是他莫昔芬或氟哌啶醇的另一种版本,后者在治疗上用于阻断乳腺癌中的雌激素信号。”他说,尽管它与雌激素结合的受体相同,但它针对的是雌激素受体上的不同位置,攻击癌细胞中已经开启的保护性细胞通路。

Boudreau说:“由于大约75%的乳腺癌雌激素受体呈阳性,ErSO有可能对抗最常见的乳腺癌。”“ErSO治疗乳腺癌所需的雌激素受体数量非常低,所以ErSO也可以治疗一些传统上认为不是er阳性的乳腺癌。”

进一步研究表明,暴露于药物对它们的生殖发育没有影响。研究人员发现,在小鼠、大鼠和狗的剂量远远高于治疗效果所需的剂量时,这种化合物的耐受性很好。

研究人员报告称,ErSO也能迅速发挥作用,甚至对小鼠体内的晚期人类来源乳腺癌肿瘤也有效。通常在暴露于ErSO的一个星期内,小鼠的晚期人类源性乳腺癌缩小到无法检测的水平。

夏皮罗说:“许多乳腺癌患者在短短三天内就减少了99%以上。”“ErSO作用迅速,对小鼠乳腺癌的影响巨大而显著。”

研究人员表示,拜耳制药公司已经批准了这种新药,并将探索其在针对雌激素受体阳性乳腺癌的人体临床试验中进一步研究的潜力。研究人员下一步将探索ErSO是否对其他含有雌激素受体的癌症有效。

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The paper "A small-molecule activator of the unfolded protein response eradicates human breast tumors in mice" is available online and from the U. of I. News Bureau. DOI: 10.1126/scitranslmed.abf1383

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