Cell：基因治疗新热点！保护视网膜疾病和严重视网膜损伤的视力

西奈山医院的研究人员发现了一种预防失明的潜在治疗途径。

　　

西奈山大学的研究人员报告说，小鼠模型上的基因治疗显示出了防止严重视网膜损伤(包括视神经损伤)和视网膜疾病(包括糖尿病视网膜病和青光眼)造成的视力丧失或失明的希望。他们的研究发表在7月22日的《细胞》(Cell)杂志网络版上，可能会改变那些因视网膜退行性疾病而有严重视力丧失风险的人的治疗方法，目前这种疾病还无法治愈。

研究人员将注意力集中在视网膜神经节细胞上，这种细胞通过向大脑发送图像来处理视觉信息。这些细胞可因视网膜损伤和视网膜疾病而退化。研究团队证明了一种被称为CaMKII的关键酶及其下游信号是如何通过基因治疗方法在视网膜神经节细胞中重新激活的，从而在多种疾病和损伤模型中提供了强大的保护，防止进一步的视力丧失或损伤。

西奈山伊坎医学院眼干细胞项目主任、眼科学和神经科学副教授陈波博士说:“保护脆弱的视网膜神经节细胞的神经保护策略对于视力的保护是非常必要的。”“我们首次发现了证据，证明CaMKII是正常和病变视网膜视网膜神经节细胞存活的关键调节器，可能是在损害视网膜神经节细胞轴突和体的条件下视力保存的理想治疗目标。”

青光眼是全世界不可逆视力损害的主要原因，影响7600万人，尽管进行了积极的治疗以降低眼压，其中一些人仍将发展为失明。由于青光眼和其他视网膜疾病和损伤导致的视力丧失，恢复的主要障碍是被称为轴突的长神经纤维不能再生。轴突允许视网膜神经节细胞通过将进入眼睛的光线转换成传递给大脑的信号来处理视觉信息。因此，迫切需要保护RGC的轴突和体(轴突沿视神经向大脑分支的神经细胞主体)，从而防止进一步失明的神经保护策略。

西奈山医院的研究人员调查了CaMKII是否能起到这样的治疗作用。他们在各种损伤和疾病动物模型中测试了这种酶，包括视神经损伤、兴奋毒性(神经细胞被过度激活的谷氨酸受体破坏，导致细胞结构损伤)、两种青光眼模型模拟了高眼压和正常眼压的人类疾病的病理生理学。研究小组发现CaMKII调节视网膜神经节细胞的存活，并且在小动物兴奋毒性模型中，对视网膜神经节细胞体的损伤或对其轴突的视神经损伤导致CaMKII及其下游信号靶点CREB(或cAMP反应元件结合蛋白)失活。“有趣的是，我们发现CaMKII和CREB的重新激活为视网膜神经节细胞提供了强大的保护，”同样是伊坎山西奈山McGraw家庭视力研究员的Chen博士指出，“在两种青光眼模型中，CaMKII介导的保护减缓了疾病进展。”

研究人员采用了一种基因疗法，将一种更活跃的CaMKII引入原始视网膜神经节细胞中，以提高它们的活性，从而使这种重新激活成为可能。带有突变氨基酸的改良版CaMKII通过腺相关病毒载体转移到目标细胞中。腺相关病毒载体是一种食品和药物管理局批准的基因传递系统，在不断增长的基因治疗领域中很常见。

“我们的研究表明，CaMKII在治疗青光眼等潜在致盲疾病时，确实可以作为挽救视网膜神经节细胞和保护视力的有价值的治疗靶点，”陈博士说。他是皮尤生物医学科学奖(Pew Scholars in the Biomedical Sciences)的获得者，该奖项授予表现突出的年轻研究人员。“CaMKII的操作将涉及一次性的单基因转移，这一事实增加了其治疗人类严重视网膜疾病的巨大潜力。下一步是在更大的动物模型上进行测试，这可能为开始临床试验铺平道路。”

西奈山已经通过西奈山创新合作伙伴(MSIP)为这项技术申请了专利，该合作伙伴是卫生系统的商业化部门。MSIP正在与多家公司积极讨论，以帮助将这种疗法推向临床。

（生物通）