发现急性淋巴细胞白血病耐药和复发真凶——thiopurines

一个国际研究小组证明了化疗药物巯嘌呤类药物如何导致突变，使急性淋巴细胞白血病患者复发。该研究首次提供了关于儿童癌症的直接基因组和实验证据，表明耐药突变可以由化疗诱导，但并不总是出现在诊断中。

　　

急性淋巴细胞白血病(ALL)是一种骨髓产生过多淋巴细胞的癌症，可在儿童或成人中发生。ALL扩散到血液的速度相当快，然后可能扩散到身体的其他部位。治疗方案包括全身和/或鞘内化疗、放疗、靶向治疗和/或干细胞移植。化疗使ALL成为存活率最高的儿童癌症之一。现在，一个国际研究小组证明了化疗药物巯嘌呤类药物thiopurines是如何导致突变，使患者复发的。

他们的研究结果发表在《 Nature Cancer》杂志上。

研究人员写道:“化疗是儿科ALL的标准治疗方法，它有时会以化疗耐药特征复发。然而，复发性ALL中获得性耐药突变是预先存在的还是由治疗引起的尚不清楚。在这里，我们提供了化疗诱导耐药性相关突变导致复发的特定机制的直接证据。”

圣犹大儿童研究医院计算生物学系主任Jinghui Zhang博士解释说:“这些发现为理解耐药性的发展提供了范式转变。研究结果还为复发的ALL患者提供了可能的治疗策略，包括筛查以确定哪些患者应该避免额外的巯嘌呤类药物治疗。”

这一发现为儿童癌症提供了第一个直接的基因组和实验证据，即耐药突变可以由化疗诱导，但并不总是出现在诊断中。

复发仍然是全世界患有ALL的儿童和青少年的主要死亡原因，尽管在圣犹大儿童研究医院，94%的ALL患者能够存活5年。

研究人员分析了从美国、中国和德国收集的1000多个样本。收集的样本是在不同的时间采集的，包括诊断、缓解和复发。

共同第一作者，圣犹大计算生物学的Samuel Brady博士，发现了一种有助于破译这一过程的突变信号。他和他的同事将硫嘌呤诱导突变的增加与MSH2等在白血病中发生突变的基因联系起来。突变使一种称为错配修复的DNA修复过程失活，并使ALL对巯嘌呤产生抗性。突变TP53 R248Q进一步进展了对多种化疗药物的耐药性，包括长春新碱vincristine、柔红霉素daunorubicin和阿糖胞苷cytarabine。

“这项研究不仅改变了我们对ALL治疗的考虑，而且还打开了一扇门，从机制上研究缺陷修复如何产生耐药突变，”Zhou说。

在未来，我们有可能在治疗过程中监测骨髓，尽早发现这些突变信号，帮助识别高危患者，这些患者可能是CAR-T细胞等新兴疗法的候选人，但研究人员强调，巯嘌呤治疗的好处大于风险，并指出大多数患者不受巯嘌呤诱导突变的影响。

Chemotherapy and mismatch repair deficiency cooperate to fuel TP53 mutagenesis and ALL relapse.