eLife：一种可以预测药物相互作用对抗生素耐药性影响的模型

一个利用微生物生长曲线简单变化的模型可以预测不同抗生素组合、剂量和序列对耐药性的影响。

　　

这项研究可以帮助医生优化用于治疗常见感染的抗生素的选择、时机、剂量和顺序，帮助遏制抗生素耐药性对现代医学日益增长的威胁。

葡萄牙里斯本大学高级技术研究所数学系研究员、第一作者Erida Gjini解释说:“药物组合是一种特别有希望的减缓耐药性的方法，但联合疗法的进化影响仍然难以预测，特别是在临床环境中。”“抗生素之间的相互作用可以加速、减少甚至逆转耐药性的进化，对一种药物的耐药性也可能影响对另一种药物的耐药性。这些相互作用涉及到基因、相互竞争的进化路径和外部压力，使其成为一个复杂的场景。”

在他们的研究中，Gjini和美国密歇根大学的凯文·伍德试图简化事情。他们用简单的生长曲线来衡量微生物的生长速率，并将其与两种理论药物的耐药性联系起来。在这个模型中，他们假设耐药突变体对高浓度药物的反应与药物敏感细胞对低浓度药物的反应完全相同。这种重标假设意味着突变体的生长行为可以从祖先(敏感)细胞的行为中推断出来，简单地通过测量它们在一定浓度范围内的生长。然后，该团队将这一假设与一个著名的统计关系联系起来，称为价格方程，以解释药物相互作用和交叉耐药性如何影响种群进化耐药性的数量和适应药物组合的方式。

这个缩放模型表明，耐药性状的选择是由药物相互作用和交叉耐药(细胞对一种药物产生耐药性，同时对第二种药物产生耐药性)共同决定的。模型中两种药物的混合导致明显不同的生长轨迹和生长适应速度，这取决于药物的相互作用。例如，相互削弱的药物(相互拮抗的药物)可以减缓生长适应，但如果对一种药物的耐药性与对另一种药物的耐药性高度相关，这种效果可能会被缓和甚至逆转。该模型的预测有助于解释过去实验中观察到的违反直觉的行为，例如，当替加环素和环丙沙星(两种临床常用抗生素)同时应用于条件致病菌粪肠球菌时，所看到的缓慢进化。

在建立了基本模型之后，研究小组又加入了基因突变对耐药性的影响。他们研究了积累突变的两种不同途径:首先，在祖先遗传和所有可能的突变组合之间有一个统一的途径。在第二种情况下，他们假设突变必须以特定的顺序出现。他们使用了两种药物的理论组合，一种药物的剂量比另一种高，并发现顺序途径导致生长适应较慢，这反映了它在进一步适应之前进化到最适合的突变体。

除了能够在模型中包含突变，研究小组还测试了它们是否能够预测不同抗生素治疗时间和顺序的影响。他们根据替加环素和环丙沙星的不同剂量组合，研究了两个顺序方案A和B。他们发现，正如他们预期的那样，在治疗期间，对这两种药物的耐药性水平和增长速度都在增加。但这种增长的动态取决于每次处理的相对持续时间和总处理时间。

“我们已经建立了一个模型，将药物相互作用和交叉耐药性结合起来，以预测微生物如何随着时间的推移以一种可以被实验测量的方式适应，”合著者Wood总结道，他是密歇根大学生物物理和物理系的副教授。“与传统的基于遗传学的耐药性研究方法不同，我们使用了简单的规模假设——这是物理学中常用的方法——来大幅降低问题的复杂性。这种方法有助于我们解开许多相互竞争的进化效应，并可能最终为优化时间依赖性的多药物治疗提供一个框架。”

Journal Reference:

1. Erida Gjini, Kevin B Wood. Price equation captures the role of drug interactions and collateral effects in the evolution of multidrug resistance. eLife, 2021; 10 DOI: 10.7554/eLife.64851