“罕见疾病”为理解“常见疾病”打开了一扇门

【字体: 时间:2021年08月02日 来源:Yale University

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  研究人员发现了一种类似炎症性肠病的罕见儿童疾病的潜在遗传原因,这一发现可能有助于研究人员揭示许多其他炎症和自身免疫疾病的根源。

  

在这项研究中,耶鲁大学的一组研究人员调查了一个神秘的案例:一个小男孩在耶鲁纽黑文医院接受了几天的治疗,原因是腹痛、间歇性发烧、腹泻和口腔溃疡。通过对这名儿童及其健康父母的基因组测序,他们发现这名男孩存在遗传缺陷,阻碍了X染色体上的一种转录因子ELF4,它调节着大量其他基因的表达。

然后,在联系了罕见疾病领域的同事之后,研究小组确定了另外两名有类似症状的男性儿童,他们也有ELF4基因变异。这种疾病现在被称为“ELF4 X-linked缺陷”,简称DEX。越来越多的病例正在被确认。

“这是非常令人兴奋的开始生病的患者,发现一个意想不到的新基因与一个基本角色在调节炎症。”免疫生物学助理教授这篇发表在7月29日《Nature Immunology》杂志上的论文的通讯作者Carrie Lucas说。

这项研究由Paul Tyler、Molly Bucklin和Mengting Zhao领导,他们都是Lucas实验室的成员。

由单个基因突变引起的炎症性疾病影响着每5000名儿童中约1人。

根据研究人员的说法,研究中的儿童所经历的症状与其他炎症性肠病的症状类似,包括溃疡性结肠炎和克罗恩病,这些疾病被认为是由过度活跃的免疫系统反应引起的,破坏了宿主的组织。

在确定了ELF4变异后,Lucas的实验室随后研究了它在培养的患者细胞中的作用,以及使用CRISPR基因编辑引入患者来源的ELF4突变的小鼠。他们证实,该变体破坏了ELF4的功能,并导致多种免疫细胞类型的炎症反应升高。

这种变异的广泛影响表明ELF4及其靶基因可能在多种疾病的炎症调节中发挥作用,Lucas说。

她说:“这使我们有机会识别和研究ELF4的作用,以及它在免疫细胞类型和炎症疾病表型中调节的基因。这将帮助我们创建一个与理解和治疗人类疾病相关的新的分子路线图。”

Paul M. Tyler, Molly L. Bucklin, Mengting Zhao, Timothy J. Maher, Andrew J. Rice, Weizhen Ji, Neil Warner, Jie Pan, Raffaella Morotti, Paul McCarthy, Anne Griffiths, Annemarie M. C. van Rossum, Iris H.I.M. Hollink, Virgil A.S.H. Dalm, Jason Catanzaro, Saquib A. Lakhani, Aleixo M. Muise, Carrie L. Lucas. Human autoinflammatory disease reveals ELF4 as a transcriptional regulator of inflammation. Nature Immunology, 2021; DOI: 10.1038/s41590-021-00984-4

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