是什么阻碍链霉菌生产基因编码药物?

圣路易斯华盛顿大学的生物学家们正在使用比较代谢基因组学来试图揭示是什么在“沉默”链霉菌(这种细菌在20世纪40年代制造出第一种治疗结核病的细菌抗生素)，并阻止其基因生成所需的化合物。这项研究强调了比较代谢基因组学作为一种强有力的方法来揭示区分强抗生素生产者和弱抗生素生产者的特征。

　　

华盛顿大学圣路易斯分校的生物学家正在使用比较代谢基因组学来试图揭示是什么使链霉菌“沉默”，并阻止其基因生成所需的化合物?这种细菌在20世纪40年代制造出第一种治疗结核病的细菌抗生素。

“我们研究了链霉菌，同时观察抗生素的产量。”Joshua Blodgett文理生物学助理教授，也是一篇《PNAS》文章的作者。“这项研究强调，比较代谢基因组学是一种强有力的方法，可以揭示强抗生素生产者与弱抗生素生产者之间的区别。”

Blodgett的团队比较了一组产生抗生素的链霉菌菌株。以及其他不产生或产生不良的菌株，以揭示可能影响药物生产的基因组差异。

研究人员发现了这两种菌株之间的一些关键差异。值得注意的是，多环四甲酸大内酰胺(PTM)抗生素的良好生产者似乎受益于灰紫红菌素的生产，这是研究人员没有预料到的，还曾试图消除。

但是一些核苷酸也很重要。代谢基因组学揭示，存在或不存在2到3个核苷酸可以调节驱动PTM抗生素生产的开关。这种精细控制以前曾在某些致病细菌中发现过，但在生产药物的细菌中很大程度上被忽视了。

“链霉菌属基因组中含有大量的生物合成基因簇(BGCs)，编码类药物化合物。虽然这些BGCs中的一些很容易产生预期的产品，但许多并没有。生物合成的隐蔽性是药物发现的一个重要障碍，支持它的生物学机制仍然知之甚少。多环四甲酸大内酰胺(PTM)抗生素生产在链霉菌属，以及活性和隐性PTM BGCs的例子都是已知的，”研究人员写道。

“为了进一步深入了解生物合成隐度的原因，我们采用PTM靶向比较代谢基因组学方法分析了一组菌株，包括贫瘠和强大的PTM生产者。通过比较这些菌株的基因组和PTM生产谱，我们系统地绘制了组内的PTM启动子结构，发现这些启动子是通过全局调控因子AdpA直接激活的，发现小启动子插入缺失病变(indels)可以区分较弱的PTM生产者和较强的PTM生产者。

“我们还发现了一种意想不到的联系，在强大的PTM表达和灰紫红菌素的共同产生之间，较弱链霉菌PTM生产者无法生产后一种化合物。本研究强调启动子插入和生物合成相互作用是影响BGCs输出的重要基因编码因子，提供的机制见解无疑将扩展到其他链霉菌BGCs。

“我们强调比较代谢基因组学是一种揭示基因组特征的强大方法，可以将强抗生素生产者与弱抗生素生产者区分开来。这将证明对合理的发现工作是有用的，并且与目前该领域标准的工程和分子信号方法是正交的。”

Blodgett说:“我们的工作突出了沉默基因簇的问题，以及了解它们用于下一代药物发现的必要性。比较代谢基因组学是一种普遍可采用的策略，我们希望其他人可以使用它来检查自己的菌株和药物途径。”

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