Science子刊：免疫系统中性粒细胞和巨噬细胞合作诱捕和杀死细菌

范德比尔特感染、免疫和炎症研究所(Vanderbilt Institute for Infection, Immunology, and Inflammation)的研究人员发现，与蜘蛛捕捉猎物类似，免疫系统的中性粒细胞和巨噬细胞可以合作捕捉并“吃掉”细胞外细菌，如金黄色葡萄球菌。研究表明，阻断葡萄球菌酶是一种很有前途的抗病毒策略，可以使病原体更容易受到net介导的杀灭。

　　

研究发现，就像蜘蛛捕捉猎物一样，免疫系统的中性粒细胞和巨噬细胞可以合作捕捉并“吃掉”细菌。范德比尔特感染、免疫学和炎症研究所的研究人员希望，新发现的抗菌机制可以激发针对金黄色葡萄球菌和其他细胞外细菌病原体的新型抗病毒策略。

众所周知，中性粒细胞——迁移到感染部位的第一反应免疫细胞——可以自我毁灭并释放其蛋白质和DNA内容物，产生中性粒细胞细胞外陷阱(NETs)。这项由博士后研究员安德鲁·蒙蒂思博士领导的新研究发现，NETs提高了巨噬细胞的细菌杀伤能力。欧内斯特·w·古德法特病理学、微生物学和免疫学教授、范德比尔特感染、免疫和炎症研究所主任埃里克·斯卡尔博士说:“中性粒细胞产生蛛网，使细菌无法动弹，巨噬细胞则是吞噬并杀死细菌的蜘蛛。”Skaar是该团队发表在《科学进展》杂志上的研究的通讯作者，该研究的标题是“中性粒细胞胞外陷阱增强巨噬细胞杀死细菌病原体的能力”。

金黄色葡萄球菌(“葡萄球菌”)细菌——尤其是耐抗生素的细菌——是导致医院获得性感染、传染性心脏病以及形成脓液的皮肤和软组织感染的主要原因。作者指出，革兰氏阳性细菌是血流感染的第二大原因。

中性粒细胞和巨噬细胞都是吞噬细胞，以吸收细菌和产生抗菌肽(AMPs)、活性氧和其他酶来对抗感染而闻名。NET代(NETosis)，被认为是一种程序性细胞死亡的形式，是最近发现的一种中性粒细胞抗菌策略，Skaar说。释放的中性粒细胞DNA创造了一个粘滞的陷阱，也布满了抗菌肽。

“专业吞噬细胞，如中性粒细胞和巨噬细胞(Mφs)，有一个军械库的抗菌过程，对对抗细菌病原体至关重要，”该团队写道。“在感染期间，中性粒细胞对金黄色葡萄球菌的吞噬通过产生活性氧(ROS)开始杀死细菌……此外，中性粒细胞通过分泌由布满amp的DNA组成的NETs来对抗细胞外病原体，这一过程被称为NETosis。”

研究小组补充说，巨噬细胞对金黄色葡萄球菌的先天免疫反应也至关重要，并在内化病原体后激发其大部分的抗菌活性。“在吞噬作用后，Mφs产生ROS和活性氮，动员过渡金属，酸化吞噬体以激活水解酶，从而使病原体中毒，”他们解释说。然而，尽管有这些抗菌功能，“Mφs在孤立地根除内化的金黄色葡萄球菌方面并不是有效的，”他们继续说。虽然已知中性粒细胞可以协同增强巨噬细胞的抗菌功能，但大多数涉及金黄色葡萄球菌的宿主病原体相互作用研究都是使用分离的免疫细胞或缺乏成熟Mφs的全血进行评估的。“确定中性粒细胞和m φ如何协同对抗金黄色葡萄球菌，将有助于确定对金黄色葡萄球菌的有效固有免疫反应，并为可广泛应用于其他细胞外细菌病原体的抗菌策略提供见解。”

在他们最新报道的研究中，Monteith和同事们使用了在动物和体外模型系统中NETosis增加的中性粒细胞，来研究NETs的生物学功能。他们发现，在隔离条件下，NETosis的增加并没有为中性粒细胞提供杀伤优势。但当巨噬细胞存在时，NET的形成增强了巨噬细胞的抗菌活性，这是通过增加被困在NET中的葡萄球菌的吞噬作用以及中性粒细胞抗菌肽来实现的。“巨噬细胞最终不仅拥有自己的抗菌武器库，还拥有中性粒细胞的抗菌武器库，它们都在同一个隔间里杀死细菌，”Skaar说。

NETosis的增加也促进了巨噬细胞对其他细菌病原体的杀伤，表明中性粒细胞/ net -巨噬细胞合作可能是一种广泛应用的免疫防御机制。作者说:“在对其他系统遗传上不同的细菌病原体，包括肺炎链球菌和铜绿假单胞菌的反应中观察到了类似的结果，表明这是一种免疫防御机制，广泛增强了抗菌活性。”

研究人员还表明，消除一种可以切断DNA的葡萄球菌核酸酶，会使细菌对net巨噬细胞的杀伤更加敏感。斯卡尔说:“似乎像葡萄球菌这样的细胞外病原体已经进化出了分泌核酸的酶，所以它们可以切断这些网——切断蜘蛛网并逃跑。”

阻断核酸酶可使病原体对net介导的杀灭更敏感，可能是一种很好的抗菌治疗策略。Skaar进一步指出，这种“抗病毒”方法可以让吞噬细胞和其他免疫细胞发挥作用，杀死细菌。

作者总结道:“我们的结果表明，在Mφs存在的情况下，NET的形成起到了一个管道的作用，广泛增强了对细菌病原体的抗菌活性。”“NET的形成通过促进Mφs对细菌的吞噬和将具有生物活性的中性粒细胞特异性amp转移到Mφs中来提高Mφs的抗菌活性使中性粒细胞擅长增加抗菌活性……”

“科学家们对抗病毒策略的想法感到兴奋，因为我们对细菌的毒性机制了解很多，可以想出创造性的方法来抑制它们，”Skaar评论道。然而，目前的药物研究侧重于直接杀死细菌的药物，而不是削弱细菌的毒性。

Monteith, Skaar和同事们正在继续探索NETosis的问题，包括中性粒细胞如何以及何时选择这种细胞死亡形式。他们还对netosis的个体差异如何影响感染感兴趣——可能是由于遗传变异或疾病状态。例如，在某些自身免疫性疾病患者中，NETosis的减少可能会增加葡萄球菌感染的易感性。