成千上万的微小锚点使我们的细胞保持原位,这是如何做到的?

【字体: 时间:2021年09月15日 来源:Nature Materials

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  我们的大多数细胞在微小锚定(称为“局部黏附”)的帮助下被锁定在合适的位置。但如果一个细胞变异成癌细胞,这个链条就会断裂,让癌细胞扩散到身体的其他部位。新南威尔士大学悉尼分校的一组科学家现在发现了维系这种联系的链条中的特定蛋白质(或链接)。这一发现为科学家们未来的癌症研究提供了新的方向。

  

我们身体中的大多数细胞——无论是骨细胞、肌肉细胞还是胰腺细胞——都在微小锚(称为“局部粘连”)的帮助下锁定在正确的位置。这些强力锚利用蛋白质链将细胞与胶原蛋白连接起来,胶原蛋白是构成我们身体结构的蛋白质。

这些“锚”帮助细胞停留在原地,并在大多数情况下抵抗外界环境的破坏——但如果一个细胞变异为癌细胞,“锚”链就会断裂,让癌细胞扩散到身体的其他部位。

现在,新南威尔士大学悉尼分校的一组科学家首次发现了维持这种联系的蛋白质链(或链接)。

今天发表在《自然材料》(Nature Materials)杂志上的这些发现,建立在我们对细胞力学的理解之上,可能有助于为癌症研究提供新的方向。

该研究的主要作者、新南威尔士大学医学与健康学院的科学博士候选人玛丽亚·拉斯特拉·卡加斯女士说:“我们已经确定了这些附着物的功能所必需的蛋白质。”

“如果这些附件失效,细胞可能更容易移动和侵袭组织,比如癌症。”

科学家们已经知道癌症会以某种方式削弱细胞的锚,但他们不知道这是如何发生的。

研究如此困难的原因之一是锚链的微小尺寸:它只有几纳米厚——大约是人类头发的万分之一。

该团队使用专门的3D冷冻电子显微镜——一种强大的成像技术,使用电子显微镜来创建高分辨率的细胞图像——来识别原肌凝蛋白是固定锚点链中的关键蛋白质。冷冻电子显微镜是目前观察细胞内蛋白质最强大的技术,其开发获得了2017年的诺贝尔化学奖。

“这是我们第一次真正看到锚链的细节,”该研究的共同资深作者彼得·甘宁教授说。该研究小组是在新南威尔士大学的马克·温赖特电子显微镜组发现的,他们是世界上第一个使用这项技术来观察原肌凝蛋白链的人。

“这是一项全新的技术。”

研究人员通过比较正常细胞、骨癌患者的细胞以及实验室产生的癌细胞,确定了原肌凝蛋白在锚链中的作用。

然后他们试着将原肌凝蛋白放回癌细胞中——令人惊讶的是,锚点成功地再次附着在癌细胞上。

拉斯特拉?卡加斯女士说:“展望未来,我们想知道我们是否可以利用这一知识来减少癌细胞的入侵。”

“短期内,我们可以利用这些信息来确定癌症是否有转移的倾向,转移意味着在全身移动。

“从长远来看,我们可以把它作为癌症治疗的潜在靶点。”

Gunning教授和共同研究这一科学领域40年的资深作者Edna Hardeman教授说,这是理解细胞力学的一个里程碑。

Gunning教授最近获得了澳大利亚和新西兰细胞与发育生物学协会(ANZSCDB)颁发的2020年总统奖章,以表彰他在细胞力学研究方面的贡献。

“它强化了我们一生的工作:理解细胞结构的原则。”

一个潜在的药物靶点

大约30%的身体是由胶原蛋白组成的,它形成了所谓的“基质”。

“基质就像存在于我们的骨骼、韧带、肌肉和皮肤中的支架。它几乎无处不在,”拉斯特拉?卡加斯女士说。“除了那些在我们身体中移动的细胞,比如血液中的细胞,胶原蛋白基质构成了大多数细胞的家,包括癌细胞。”

胰腺癌是少数几种可以通过在肿瘤周围制造“屏障”来改变这种基质的癌症之一。这种屏障作为一种防御机制,使得化疗和免疫疗法等癌症治疗手段更难杀死癌细胞。

肿瘤迫使胰腺癌相关的成纤维细胞(或PCAFs)——肿瘤周围被链固定的细胞——建立这种防御屏障。但现在,科学家已经确定了细胞锚和链中的蛋白质,他们可以探索这些蛋白质作为未来的治疗目标,可能会放松这一障碍。

哈德曼教授说:“我们已经确定,这条链中涉及的原肌凝蛋白是可以用药的。”

“这意味着有可能开发出能够攻击这些蛋白质的小分子抑制剂或药物。”

哈德曼教授说,这些潜在的未来药物很可能会与癌症治疗一起使用,因此,在癌症治疗发挥作用时,这些药物可以暂时破坏屏障。

展望未来

甘宁教授说,尽管这些发现令人鼓舞,但这并不意味着在未来几年内就能获得合适的药物。

他说:“我们对生物学有了一些了解,但很难预测从生物学到治疗患者。”

“我们可以看到未来的发展道路,但我们不太确定具体的时间。”

更有可能的是,在不久的将来——很有可能是未来的两三年——基因链中的原肌凝蛋白,可能会帮助科学家预测哪些癌症可能扩散得更快。

甘宁教授说:“当我们在癌症的潜在机制的基础上建立,并扩大我们的癌细胞生物学标记时,我们的发现为癌症个性化诊断的发展增加了一个缺失的环节。”

DOI

10.1038 / s41563 - 021 - 01087 - z

Correlative cryo-ET identifies actin/tropomyosin filaments that mediate cell–substrate adhesion in cancer cells and mechanosensitivity of cell proliferation


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