“蚌”住了:如何科学地模仿自然以提供持久的局部麻醉

【字体: 时间:2021年09月15日 来源:Nature Biomedical Engineering

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  像河豚毒素这样的小分子具有强大的局部麻醉作用,是阿片类药物的非成瘾替代品,但安全交付一直是一个挑战。一种新的缓释系统模拟了人体对这些麻醉药的感受器。在动物实验中,它能提供长达16小时的神经阻滞。

  
   

A schematic of tetrodotoxin delivery to nerve sodium channels via bioinspired nanofibers.    

生物激发的纳米纤维携带两个多肽(显示为蓝色和紫色点阵),它们是由电压门控钠通道上河豚毒素的天然结合位点上的多肽修饰而成的。当纳米纤维被注射到神经附近时,这些适应了的多肽与河豚毒素(如图中的金六边形)结合并释放毒素,从而提供了延长的局部麻醉。


位置1钠离子通道阻滞剂,例如河豚毒素和蛤蚌毒素是小分子药物,具有强大的局部麻醉特性。它们能缓解疼痛,对局部神经和肌肉没有毒性作用,是阿片类药物的一种有吸引力的替代品。但如果自己注射,它们很容易飘走,造成严重的全身毒性。

将这些药物封装在安全的输送系统中一直是一个挑战:因为它们极易溶于水,它们往往会进入体内周围的水中。

波士顿儿童医院生物材料和药物输送实验室主任、麻醉学、重症监护和疼痛医学研究副主任Daniel Kohane医学博士说:“毒性是有剂量限制的,而且你不会受到持久的神经阻滞。”

曾在Kohane实验室做博士后的Tianjiao Ji博士,有一个仿生系统的想法,可以缓慢释放局部麻醉药,延长其作用。正如9月出版的《Nature Biomedical Engineering》所描述的,该系统模拟了人体自身的麻醉受体。这种仿制品抓住药物,系统一旦就位,就会慢慢释放麻醉剂,在最小毒性的情况下提供长时间的神经阻滞。

Kohane实验室已经创造了许多缓释系统,包括传送河豚毒素的系统,但这是第一个劫持自然设计的系统。虽然河豚毒素和蛤蚌毒素是试验麻醉药,但该方法有可能应用于其他药物输送系统。

从自然中获取线索

为了创建缓释系统,纪万昌与共同第一作者Yang Li博士和其他实验室成员开始混合两个肽序列,P1和P2。这两种肽都是实际钠离子通道的一部分;当河豚毒素被输送到神经时,它会同时与两种肽结合。

研究小组用长链疏水分子修饰了P1和P2。这使得最终的分子组装成纳米结构,将两个缩氨酸放在一起,模仿它们在钠通道上的位置。肽对吸收麻醉剂,就像它们吸收钠离子通道一样。

Kohane解释说:“当你添加疏水链时,多肽会形成一个长长的纤维,周围有成千上万的p1和p2舞动。每一组肽结合一个河豚毒素分子。把多肽想象成手——如果你想要捕捉河豚毒素,你需要两只手来抓住它。”

当这种结构被注射到目标神经附近时,河豚毒素通过扩散和其他过程缓慢地释放自己,并结合到神经本身的P1和P2上。

将设计付诸实施

然后,研究小组将携带河豚毒素的纳米结构进行测试,将它们注射到活老鼠的坐骨神经附近。麻醉药比游离河豚毒素停留的时间更长,没有毒性组织反应,对动物的神经行为测试表明,神经阻滞持续了长达16个小时。

“通过劫持自然的设计,我们创造了一种合成的麻醉药物受体,作为一个传递和释放系统,”Ji说。

该团队已经为他们的方法申请了专利。“理论上,它可以应用于不同的药物和其他受体-药物的相互作用,”Kohane说。(有关技术授权的信息,请发邮件至TIDO@childrens.harvard.edu。)


Nature Biomedical Engineering. A local anesthetic delivery system inspired by peptide sequences from the sodium channel

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