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“蚌”住了:如何科学地模仿自然以提供持久的局部麻醉
【字体: 大 中 小 】 时间:2021年09月15日 来源:Nature Biomedical Engineering
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像河豚毒素这样的小分子具有强大的局部麻醉作用,是阿片类药物的非成瘾替代品,但安全交付一直是一个挑战。一种新的缓释系统模拟了人体对这些麻醉药的感受器。在动物实验中,它能提供长达16小时的神经阻滞。
位置1钠离子通道阻滞剂,例如河豚毒素和蛤蚌毒素是小分子药物,具有强大的局部麻醉特性。它们能缓解疼痛,对局部神经和肌肉没有毒性作用,是阿片类药物的一种有吸引力的替代品。但如果自己注射,它们很容易飘走,造成严重的全身毒性。
将这些药物封装在安全的输送系统中一直是一个挑战:因为它们极易溶于水,它们往往会进入体内周围的水中。
波士顿儿童医院生物材料和药物输送实验室主任、麻醉学、重症监护和疼痛医学研究副主任Daniel Kohane医学博士说:“毒性是有剂量限制的,而且你不会受到持久的神经阻滞。”
曾在Kohane实验室做博士后的Tianjiao Ji博士,有一个仿生系统的想法,可以缓慢释放局部麻醉药,延长其作用。正如9月出版的《Nature Biomedical Engineering》所描述的,该系统模拟了人体自身的麻醉受体。这种仿制品抓住药物,系统一旦就位,就会慢慢释放麻醉剂,在最小毒性的情况下提供长时间的神经阻滞。
Kohane实验室已经创造了许多缓释系统,包括传送河豚毒素的系统,但这是第一个劫持自然设计的系统。虽然河豚毒素和蛤蚌毒素是试验麻醉药,但该方法有可能应用于其他药物输送系统。
从自然中获取线索
为了创建缓释系统,纪万昌与共同第一作者Yang Li博士和其他实验室成员开始混合两个肽序列,P1和P2。这两种肽都是实际钠离子通道的一部分;当河豚毒素被输送到神经时,它会同时与两种肽结合。
研究小组用长链疏水分子修饰了P1和P2。这使得最终的分子组装成纳米结构,将两个缩氨酸放在一起,模仿它们在钠通道上的位置。肽对吸收麻醉剂,就像它们吸收钠离子通道一样。
Kohane解释说:“当你添加疏水链时,多肽会形成一个长长的纤维,周围有成千上万的p1和p2舞动。每一组肽结合一个河豚毒素分子。把多肽想象成手——如果你想要捕捉河豚毒素,你需要两只手来抓住它。”
当这种结构被注射到目标神经附近时,河豚毒素通过扩散和其他过程缓慢地释放自己,并结合到神经本身的P1和P2上。
将设计付诸实施
然后,研究小组将携带河豚毒素的纳米结构进行测试,将它们注射到活老鼠的坐骨神经附近。麻醉药比游离河豚毒素停留的时间更长,没有毒性组织反应,对动物的神经行为测试表明,神经阻滞持续了长达16个小时。
“通过劫持自然的设计,我们创造了一种合成的麻醉药物受体,作为一个传递和释放系统,”Ji说。
该团队已经为他们的方法申请了专利。“理论上,它可以应用于不同的药物和其他受体-药物的相互作用,”Kohane说。(有关技术授权的信息,请发邮件至TIDO@childrens.harvard.edu。)
Nature Biomedical Engineering. A local anesthetic delivery system inspired by peptide sequences from the sodium channel