你能相信，现在用笔记本电脑仅需几分钟就能组装完整基因组

　　

   

   

这张图片显示了661405个细菌基因组的部分基因组图，每个组成部分代表了来自密切相关物种的多个基因组的共同结构。

美国麻省理工学院(MIT)和法国巴斯德研究所的科学家已经开发出一种在个人电脑上重建整个基因组(包括人类基因组)的技术。这种技术比目前最先进的方法快一百倍，并使用五分之一的资源。这项研究发表在9月14日的《细胞系统》(Cell Systems)杂志上，它通过词语(而不是字母)为语言模型提供浓缩的构建模块的方式，使基因组数据得到更紧凑的表示。

“我们可以在一台普通的笔记本电脑上快速组装整个基因组和宏基因组，包括微生物基因组，”麻省理工学院计算机科学和人工智能实验室西蒙斯数学教授、该研究的作者邦妮·伯杰(Bonnie Berger)说。“这种能力对于评估与疾病和细菌感染(如败血症)有关的肠道微生物群的变化至关重要，这样我们就可以更快地治疗它们，拯救生命。”

自人类基因组计划(Human Genome Project)以来，基因组组装项目已经取得了长足的进展。2003年，人类基因组计划完成了第一个完整的人类基因组组装，耗资约27亿美元，并经过了10多年的国际合作。但是，虽然人类基因组组装项目不再需要几年的时间，它们仍然需要几天的时间和巨大的计算机能力。第三代测序技术提供了数以万计的碱基对的TB级高质量基因组序列，但使用如此庞大的数据进行基因组组装已经证明具有挑战性。

为了比目前的技术更有效地实现基因组组装，伯杰和他的同事们转向了语言模型。目前的技术需要对所有可能的阅读组合进行两两比较。从de Bruijn图(一种用于基因组组装的简单、高效的数据结构)的概念出发，研究人员开发了一种最小空间de Bruin图(mdBG)，它使用被称为最小化器的核苷酸短序列，而不是单个核苷酸。

Berger说:“我们的最小空间de Bruijn图只存储了总核苷酸的一小部分，同时保留了整个基因组结构，使它们比经典de Bruijn图的效率高出几个数量级。”

研究人员应用他们的方法收集了黑腹果蝇的真实HiFi数据(几乎具有完美的单分子读取精度)，以及PacBio提供的人类基因组数据。Berger和他的同事们在评估所得基因组时发现，与其他基因组汇编器相比，基于mdBG的软件所需的时间少33倍，随机存取内存(RAM)计算硬件少8倍。他们的软件对HiFi人类数据进行基因组组装，比Peregrine汇编器快81倍，内存使用量少18倍，比hifiasm汇编器快338倍，内存使用量少19倍。

接下来，Berger和他的同事用他们的方法建立了一个包含661406个细菌基因组的索引，这是迄今为止同类中最大的一个。他们发现，这种新技术可以在13分钟内搜索到所有的抗微生物基因，而使用标准序列比对需要7个小时。

Berger说:“我们知道我们的表示是有效的，但不知道在进一步优化代码后，它能在真实数据上扩展得如此好。”

巴斯德研究所的研究人员和小组负责人、该研究的作者之一Rayan Chikhi说:“总体想法是可行的，不需要一些通常昂贵的预处理步骤，比如大多数其他基因组组装方法所做的错误校正。”

Berger补充说:“我们还可以以高达4%的错误率处理测序数据。随着错误率不同的长读测序仪价格迅速下降，这种能力为测序数据分析的民主化打开了大门。”

Berger指出，虽然该方法目前在处理PacBio HiFi读取时表现最好，错误率远低于1%，但它可能很快就能与牛津纳米孔的超长读取兼容，目前牛津纳米孔的错误率为5-12%，但可能很快就能提供4%的读取。

Berger说:“我们设想向实地科学家伸出援手，帮助他们建立快速的基因组检测站点，超越可能会错过基因组之间重要差异的PCR和标记阵列。”

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“Minimizer-space de Bruijn graphs: Whole-genome assembly of long reads in minutes on a personal computer” https://www.cell.com/cell-systems/fulltext/S2405-4712(21)00332-X DOI: 10.1016/j.cels.2021.08.009

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