Science发现炎症和胰腺癌发展之间的联系

一项新的研究发现，胰腺细胞对反复炎症表现出适应性反应，这种反应最初可以防止组织损伤，但在存在突变KRAS的情况下可以促进肿瘤的形成。

　　

作者证明了突变KRAS(在95%的胰腺癌中都存在)支持这种适应性反应，导致选择压力来维持致癌突变。

通讯作者、基因组医学助理教授Andrea Viale博士说:“我们发现一个单一的瞬时炎症事件可以诱导上皮细胞的长期转录和表观遗传重编程，这些细胞与致癌KRAS合作，在炎症消除后很长时间内促进胰腺肿瘤的发生。”“在反复胰腺炎的情况下，KRAS突变可以在早期获得，限制组织损伤，这表明存在选择突变细胞的强大进化压力，并为KRAS突变在胰腺癌中几乎普遍存在提供了可能的解释。”

澄清炎症和癌症之间的联系

长期以来，炎症一直与几种癌症的肿瘤发展有关，但这种联系背后的具体原因此前并不清楚。该研究由共同第一作者Edoardo Del Poggetto博士和Viale实验室的研究生Ho I-Lin领导，试图研究胰腺炎对胰腺上皮细胞的影响。胰腺炎是一种胰腺炎症，与胰腺癌的高风险有关。

研究人员在诱导kras驱动的胰腺癌模型系统中刺激了短暂炎症。炎症立即引起胰腺细胞的病理改变，但在一周内就消失了。然而，与对照组相比，炎症缓解数月后KRAS的激活导致肿瘤形成加速，这表明炎症驱动上皮细胞的长期变化，这些细胞与突变的KRAS合作促进癌症的发展。

对单个炎症事件后上皮细胞的深层分子分析表明，在组织损伤恢复后，基因表达的大量重编程和表观遗传调控持续了很长时间，研究人员称之为“上皮记忆”。这种细胞重编程激活了与细胞存活、增殖和胚胎发育相关的通路，这与癌症发展过程中活跃的通路相似。

上皮记忆能够在复发性胰腺炎期间快速反应以限制组织损伤

炎症引起的细胞重编程也促进了腺泡-导管化生(ADM)的获得，这是胰腺腺泡细胞获得导管细胞特征的可逆过程。腺泡细胞负责产生和分泌消化酶，而导管细胞负责将这些酶输送到小肠。ADM是一种通常在胰腺损伤时发生的过程，被认为是胰腺癌的前兆。

在上皮记忆的背景下，反复的炎症发作导致ADM迅速和广泛的出现，细胞损伤的迹象很小，表明细胞重编程保护胰腺免受组织损伤的积累。这些发现也澄清了ADM不是一种癌症前兆状态，而是一种对炎症的适应性反应。

之前的研究表明KRAS突变可以诱导和稳定ADM。在这里，作者证明在反复炎症过程中诱导KRAS突变会导致更明显的ADM，几乎没有组织损伤。因此，作者预测，发生炎症的细胞将对KRAS突变或其他刺激ADM和限制损伤积累的改变有强烈的阳性选择。

Ho说:“我们正在努力更好地了解细胞如何维持我们观察到的上皮记忆，但我们的数据表明，KRAS最初在胰腺炎中有一个有益的作用。”“在其他具有普遍驱动突变的癌症中可能也存在类似的现象，在这些癌症中，基于与癌症发展无关的某些目的选择这些突变的压力很大。”

该研究小组目前正在研究如何刺激胰腺中的ADM，同时对抗KRAS突变的选择压力。如果有效，这项工作可能为胰腺炎提供新的治疗方法，也可能防止胰腺癌的发展。

Journal Reference:

1. Edoardo Del Poggetto, I-Lin Ho, Chiara Balestrieri, Er-Yen Yen, Shaojun Zhang, Francesca Citron, Rutvi Shah, Denise Corti, Giuseppe R. Diaferia, Chieh-Yuan Li, Sara Loponte, Federica Carbone, Yoku Hayakawa, Giovanni Valenti, Shan Jiang, Luigi Sapio, Hong Jiang, Prasenjit Dey, Sisi Gao, Angela K. Deem, Stefan Rose-John, Wantong Yao, Haoqiang Ying, Andrew D. Rhim, Giannicola Genovese, Timothy P. Heffernan, Anirban Maitra, Timothy C. Wang, Linghua Wang, Giulio F. Draetta, Alessandro Carugo, Gioacchino Natoli, Andrea Viale. Epithelial memory of inflammation limits tissue damage while promoting pancreatic tumorigenesis. Science, 2021; 373 (6561) DOI: 10.1126/science.abj0486