哺乳动物进化揭示人类长寿的关键基因

比较基因组学研究包括57种哺乳动物的遗传和表型信息，并确定蛋白质更稳定是寿命最长物种的共同特征。

　　

以哺乳动物为例，它们的预期寿命差异巨大，既有寿命较短的物种，如鼩鼱和老鼠(幸运的话，它们能活到2岁)，也有寿命较长的物种，如鲸鱼(它们能活到200岁)。

至于人类，我们有可能活到120岁，平均来说我们都很长寿。然而，我们长寿的秘诀在很大程度上仍是未知的。到目前为止，大多数研究都是通过比较人类基因组来寻找人类长寿基因的。然而，观察到的突变只能解释现代人类预期寿命的适度变异——几十年，远远低于观察到的其他哺乳动物之间的变异。

现在，一个由西班牙国家研究委员会(CSIC)的进化生物学研究所(IBE)和西班牙巴塞罗那庞培法布拉大学的研究人员领导的国际研究小组，在一项包括57种哺乳动物的进化比较基因组研究中，发现了超过2000个与人类寿命有关的新基因。这些被确认的基因涉及与哺乳动物寿命延长有关的生物学机制，如DNA修复、凝血和炎症反应，并在寿命较长的物种中编码更稳定的蛋白质。总的来说，观察到的突变在很大程度上反映了当今人类寿命的差异。

“当你只比较人类基因组时，你会发现编码人类寿命微小差异的基因之间的差异。但这一特征背后的基因结构可能是基于数百万年前发生在我们的血统上的突变，而我们现在都已经融入其中，”IBE进化基因组实验室的首席研究员、该研究的联合主任阿卡迪·纳瓦罗解释道。

“利用其他哺乳动物物种之间存在的变异，你可以更近距离地识别寿命本质上的其他变化，这些变化可能不会在基因水平上显著区分我们人类。”该研究的联合主任Gerard Muntané评论道，他是阿卡迪·纳瓦罗团队的一名研究员，也是Pere Virgili健康研究所的一名研究员。

在所有哺乳动物中观察到的影响之一是，在一定年龄之后，蛋白质组——所有由基因组表达的蛋白质——变得不稳定，原因尚不清楚。随着时间的推移，蛋白质变得不稳定，这导致一般生理衰退。然而，每个物种中不稳定的蛋白质发生在非常不同的年龄。

研究小组通过此次研究发现，长寿生物体内含有氨基酸变化的蛋白质比寿命较短的生物体内的蛋白质更加稳定。

“我们相信，当一种蛋白质在细胞内不被降解，继续执行其功能的时间更长时，它会更稳定。通过我们的方法，我们发现蛋白质组的这种一般稳定性基本存在于我们已经确定的与年龄和寿命有关的基因中，”Muntané说。

进化生物学在医学上的应用

这项发表在《分子生物学与进化》(Molecular Biology and Evolution)杂志上的研究为开发新的治疗靶点、治疗与人类衰老相关的疾病打开了大门。这项研究的结果表明，从进化的角度来看，医学方法的潜力。纳瓦罗说:“进化生物学的观点可以做出重大贡献，并直接应用于人类健康，尽管它作为一种研究范式经常被忽视。”

研究小组开发的方法可以用来回答未来与人类健康有关的其他问题。Muntané总结道:“我们可以用同样的方法研究人类健康或疾病的任何特征，比如血压、胆固醇或癌症。”

这项研究得到了欧洲区域发展基金、国家研究机构和加泰罗尼亚政府等机构的资助。

Journal Reference:

1. Xavier Farré, Ruben Molina, Fabio Barteri, Paul R H J Timmers, Peter K Joshi, Baldomero Oliva, Sandra Acosta, Borja Esteve-Altava, Arcadi Navarro, Gerard Muntané. Comparative Analysis of Mammal Genomes Unveils Key Genomic Variability for Human Life Span. Molecular Biology and Evolution, 2021; DOI: 10.1093/molbev/msab219