一种遗传性脑疾病竟然在出生后“逆袭”了

　　

   

   

克里夫斯特拉（Kleefstra）综合征与大脑中H9K3甲基化减少有关，这导致智力残疾。这项新研究发现，在该疾病的小鼠模型中，小胶质细胞的激活和神经炎症更严重。出生后给予GLP可减轻神经和行为症状。

日本理研开创性研究集群(CPR)的研究人员报告说，克利夫斯特拉综合征，一种导致智力残疾的遗传疾病，可以在出生后的小鼠模型中逆转。由Yoichi Shinkai领导的一系列实验发表在科学杂志《iScience》上，表明产后治疗可以改善大脑和行为方面的症状。

通常情况下，我们会得到大多数基因的两个良好拷贝，分别来自父母一方。在Kleefstra综合征中，EHMT1基因的一个拷贝发生突变或丢失。这种蛋白质的作用是通过H3K9甲基化过程控制与大脑发育相关的基因。如果没有足够的GLP, H3K9甲基化也会减少，大脑中神经元之间的连接也不能正常发育。结果是智力残疾和类似自闭症的症状。Shinkai说:“我们仍然不知道克里夫斯特拉综合症是否是一种可治愈的产后疾病，也不知道这种表观遗传失调是如何导致神经紊乱的。我们在小鼠身上的研究提供了有关综合症相关行为异常原因的新信息，并表明在未来真正有可能治愈。”

考虑到额外的GLP可能是一种有效的治疗方法，研究人员在设计成只有一个完好的EHMT1基因副本的小鼠身上进行了一系列实验。这些小鼠的大脑显示出人类状况的特征，包括减少40%的GLP和减少30%的H3K9甲基化。这些小鼠还表现出一些在克利夫斯特拉综合征患者身上看到的行为，比如运动减少和更大的焦虑。每次实验结束后，研究人员测量这些因素，并将它们与正常小鼠进行比较，看看治疗是否有效。

研究人员在两个实验中人工诱导出生后GLP的产生，一个是在整个大脑中，另一个是针对大脑中的成年神经元。在这两项试验中，对3到4周大的幼年小鼠进行治疗后，大脑中GLP和H3K9甲基化水平迅速恢复。几周后，行为有所改善，但只有当GLP在整个大脑中增加时才有所改善。因此，在小鼠已经成年后，通过增加整个大脑GLP水平的治疗，成功地挽救了大脑和行为症状。

研究人员接下来想知道，为什么只有当GLP在整个大脑而不仅仅是神经元中增加时，他们的治疗才完全有效。研究小组认为，这种疾病可能会异常激活大脑中的小胶质细胞，而众所周知，小胶质细胞是控制炎症等免疫反应的。研究小组在模型小鼠的大脑中搜索并发现了一种众所周知的炎症反应，同时还发现了大量激活的小胶质细胞。敲除一种与炎症反应有关的关键蛋白质，逆转了一些由炎症引起的大脑异常，但没有改变行为。第一作者Ayumi Yamada解释说:“这意味着大脑炎症只是故事的一部分。为了全面了解这种疾病，我们需要发现当我们增加GLP时，其他非神经细胞发生了什么。”

由于这是克里夫斯特拉综合征神经炎症的第一份报告，下一步是研究它是否也会发生在人类身上。Shinkai认为，这种可能性很高。他说，如果由表观遗传失调引起的其他神经系统疾病也与大脑中的异常炎症有关，他不会感到惊讶。“虽然我们还不知道我们的发现是否适用于克利夫斯特拉综合征患者，”他说，“但我们已经证明，出生后治愈是可能的，并相信这将给患者和他们的家人带来希望。”

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