肺癌CAR-T治疗的研究进展

肺癌细胞免疫CAR-T治疗的研究进展回顾

　　

CAR-T是嵌合抗原受体T细胞治疗的简称，是一种新型的肿瘤免疫治疗方法。它从患者自身的免疫系统中提取T细胞，培养并在体外转化它们，为这些T细胞配备特殊分子，使它们能够识别和攻击特定的癌细胞，然后将转化后的T细胞注射回患者体内。这些T细胞对抗癌细胞的免疫反应会摧毁癌细胞。

 2017年，美国FDA批准了首个靶向CD19的免疫细胞疗法-CAR- T(CTL019, Kymriah)，并正式启动，开启了医学创新的新前沿。疾病治疗的新转折点开启了免疫细胞治疗的序幕。随后的药物已经投放市场。

目前，CAR-T治疗在血液恶性肿瘤的研究中比较成功，而在实体肿瘤(如肺癌)的成功研究还很有限。根据在Clinical Trial.gov上的注册，全球已经进行了500多项CAR-T相关临床试验，其中大多数是针对血液系统恶性肿瘤的。实体肿瘤研究仅占其中的1/4左右。大多数研究集中在非小细胞肺癌(NSCLC)。

CAR-T在非小细胞肺癌(NSCLC)中的研究进展

靶向抗原EGFR的研究现状

EGFR是非小细胞肺癌常见的驱动基因，与肿瘤增殖、新生血管形成和转移有关。重组抗EGFR CAR-T细胞对EGFR阳性的肿瘤细胞具有特异性的溶细胞活性，从而准确杀伤肿瘤细胞。

北京301医院率先在国内开展CAR-T治疗，效果显著。韩卫东教授曾报道使用EGFR作为靶向CAR-T治疗EGFR表达强烈(EGFR表达超过50%)的晚期难治性非小细胞肺癌患者。结果11例患者疗效可评价（evaluable），2例患者肿瘤明显缩小，5例患者病情稳定。患者可耐受抗EGFR CAR-T细胞灌注3 ~ 5天，无严重毒性。

 在中山大学进行的I期临床试验中，CXC趋化因子受体(CXCR) 5型修饰抗EGFR CAR-T细胞治疗晚期非小细胞肺癌 EGFR阳性患者的有效性和安全性正在评估(NCT04153799)。

 靶向抗原CEA的研究现状

CEA是消化道肿瘤常见的肿瘤标志物。以CEA为靶点构建CEA CAR-T细胞可提高CEA阳性直肠癌细胞的抗肿瘤免疫能力。一项临床一期试验发现，静脉输注CEA阳性、复发、难治性及肝肺转移的结直肠癌患者中，10例患者中有7例缓解，2例缓解。稳定超过30周，2例影像学诊断显示，肿瘤体积减少，大多数患者的血清CEA水平显著降低，很长一段时间维持在低水平，CAR-T细胞被发现增殖并在病人的外周血持续存在，这说明CEA CAR-T细胞在治疗结直肠癌方面是有效的。

 靶向PD-L1的研究进展

近年来，PD-1抗体在体外细胞共培养模型、体内动物模型以及治疗包括非小细胞肺癌在内的各种癌症的临床试验中都取得了令人满意的结果，其临床应用也越来越广泛。在CAR-T治疗领域，2020年8月13日发表在《肿瘤发生》杂志上的一项研究证明PD-L1 CAR-T细胞在体外具有抗实体肿瘤活性，不仅PD-L1在小鼠非小细胞肺癌异种移植瘤中的高表达也获得了延长的缓解。这一发现为CAR-T细胞靶向PD-L1治疗非小细胞肺癌和其他实体恶性肿瘤提供了临床前证据。

 在临床阶段，一项I期早期研究(NCT03060343)使用靶向PD-L1和CD80/CD86的自体CAR-T细胞治疗复发或难治性非小细胞肺癌，以确定安全性、耐受性和植入潜力。另一项I期临床研究(NCT03330834)也在测试抗PD-L1 CAR-T细胞治疗晚期PD-L1阳性NSCLC患者的安全性和有效性。 

其他针对性的抗原 

最常见的靶向NSCLC的CAR-T抗原包括EGFR、CEA、PD-L1、CD80/CD86等。其他CAR-T细胞靶向抗原包括神经节苷脂GD2、黑色素瘤相关抗原(MAGE)-A1、MAGE- a4和Lewis-Y等。

  

CAR-T在小细胞肺癌(SCLC)中的研究进展

 既往文献报道，约80%的小细胞肺癌(SCLC)患者肿瘤组织中DLL3阳性表达，而正常组织中几乎无表达。

 AMG 119靶向治疗SCLC的研究正在进行中。与其他CAR-T治疗不同，AMG 119“修饰”后T细胞的靶点是delta-like protein 3 (DLL3)。目前，AMG 119试验预计招募41名SCLC患者，这些患者在疾病进展或复发后必须至少使用一种含铂化疗方案。也有一些正在研究中的药物靶向这一靶点，如罗伐单抗替西林(rovalpituzumab tesirine，简称Rova-T)。

 此外，还有一项AMG 757治疗SCLC的I期试验，其靶点也是DLL3。ELCC于2021年报道的AMG 757治疗复发SCLC的I期研究结果显示：52例复发SCLC 患者中近50例接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗，7例患者经AMG 757治疗后仍达到部分缓解(PR)，客观缓解率(ORR)达14%，疾病控制率(DCR)达37%。7例确诊PR患者中位疾病缓解时间为1.8个月。中位随访时间为11.5个月的患者中，83%的患者缓解期(DoR)大于6个月。进一步分析发现，DLL3高表达的患者ORR较高，达到38%。

安全性方面，治疗相关不良事件(TRAE)≥3发生率为23%，常见TRAE细胞因子释放综合征(CRS)发生率为44%，≥3 CRS发生率为2%。4级AEs的发生率为8%，包括肺炎(n = 1)和淋巴细胞减少(n = 3);一名病人死于肺炎。CRS与停药或患者死亡无关。 

CAR-T细胞治疗作为一种治疗肺癌的新策略，已经取得了长足的进展，相关的临床研究也在进行中。虽然有一定的副作用和潜在的风险，但与常规治疗相比，它具有更强的靶向结合能力和更长的体内疗效持续时间。它可能为今后肺癌的治疗提供更有益的帮助。

 

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