人类的身高等特征受益于大规模基因重复变异

一项新的研究发现，一种涉及人类基因组中长时间重复序列的基因修饰可以影响多种与健康相关的特征。

　　

在过去的十年中，遗传学家研究个体之间的DNA序列差异如何影响疾病风险和其他特征，主要集中在一种类型的变异上:单字母变化。现在，一项新的研究揭示了更大的基因修饰是如何显著影响人类特征的。

麻省理工学院Broad研究所、哈佛大学、布里格姆妇女医院和哈佛医学院的研究人员进行的这项研究发现，被称为可变数字串联重复序列(VNTRs)的基因变化与近24种性状密切相关，包括身高、头发鬈度以及患心脏病和肾病的风险。VNTRs是基因组的一部分，长度从7个碱基对延伸到数千个碱基对，并在不同的个体中重复不同的次数。

研究小组希望看到VNTRs和性格之间的一些联系，但惊讶地发现这些联系是如此紧密。Broad研究所副教授、哈佛医学院(Harvard Medical School)助理教授、该研究的共同高级作者Po-Ru Loh说:“我们研究的VNTRs最终成为影响一种性状的第一大或第二大基因组贡献者。这真是一个惊喜。”

发表在《科学》(Science)杂志上的研究结果，为更深入地理解遗传学如何影响人类特征和疾病铺平了道路，也为科学家研究大规模基因重复变异指明了一条新途径。

VNTRs

在过去的十年中，VNTRs等更大的基因组改变的作用一直在研究中。由于VNTRs是更大和更复杂的变化，通常用于研究遗传变异的方法已经错过了VNTRs对人类特征的贡献。

为了解决这个问题，Loh的实验室开发了新的工具来分析人类外显子组测序数据并检查潜在的VNTRs。在与Broad研究所成员、斯坦利精神病学研究中心(Broad 's Stanley Center for Psychiatric Research)基因组神经生物学主任、哈佛医学院(Harvard Medical School)教授史蒂夫·麦卡罗尔(Steve McCarroll)的合作下，他们锁定了人类基因组蛋白质编码区118个VNTRs。他们通过研究来自英国生物样本库约41.5万名参与者的遗传数据，评估了这些VNTRs的长度变化是否与性状有关。

研究人员发现，五种VNTRs与多种性状有关，通常表现出以前没有报道过的强烈关联。其中一个VNTRs位于LPA基因中，该基因编码脂蛋白(a)，与心血管疾病的风险有关。该团队的分析能够剖析这种VNTR，以及LPA中的其他变异，在脂蛋白(a)水平的遗传变异中占90%。

研究小组还发现，编码软骨成分的ACAN基因中的一种VNTR与身高有关。该基因的VNTR长度差异对身高的影响可达3.2 cm。McCarroll实验室的研究科学家、该研究报告的第一作者之一Bob Handsaker说:“我们的研究结果表明，这些背侧颞叶皮层激素确实有很强的影响。更多的证据表明，这些复杂的基因组区域可能真的很重要，需要更多的研究。”

更多的发现

这项研究的一个局限性是，英国生物库中的人口大多是欧洲血统。作者指出，研究来自更多样化队列的数据将是必要的，以更多地了解大规模基因变化(如VNTRs)的作用。研究疾病患者的DNA也很重要。Loh实验室的博士后研究员、该研究的第一作者之一Ronen Mukamel说:“在其他人群中探索VNTRs，对于某些特定的生物结果，比如某些疾病，是非常有趣的。”

此外，研究人员研究的118个VNTRs都位于基因组的蛋白质编码区。他们说，研究基因组其他区域的VNTRs，如调节基因表达的非编码区域，对于理解VNTRs如何影响人类特征也至关重要。

该团队希望他们的工作将激励其他研究人员更深入地研究VNTRs。Loh说:“我们只是触及了表面。深层的还有很多很多。”

原文检索：DOI: 10.1126/science.abg8289