HIV“控制者”为何最终沦陷？

HIV占领T细胞之前，这些免疫细胞已经失去反抗能力。

　　

一小部分被称为控制者的人能够自然地抑制HIV，而无需药物治疗。但一部分控制者最终却失去了抑制病毒的能力。研究人员发现，中途丧失的控制力很可能是由于艾滋病毒特异性T细胞失去了复制和杀死被感染细胞的能力。

对于一小部分人来说，免疫系统和病毒之间的斗争看起来完全不同。它们被称为控制者，他们的免疫系统无需任何药物即可抑制病毒。虽然大多数控制者可以无限期地抑制病毒，但一些控制者最终会失去对病毒的控制，需要药物来实现病毒抑制。

在最近发表在《Immunity》杂志上的一篇论文中，麻省理工学院和哈佛大学RaGon MGH研究所的研究人员报告说，在这些情况下，一种称为细胞毒性T细胞的免疫细胞失去了增殖和杀死HIV感染细胞的能力，从而失去了控制。

为了找到这些差异，研究人员，由RaGon学者David Collins博士领导，比较了几年从HIV控制者的队列中收集的样本。这项研究包括17名中途丧失的对照组和17名持久对照组的受试者，他们的免疫系统在多年的观察中持续抑制HIV。

在成功的免疫应答中，细胞毒性T细胞识别在感染细胞表面发现的称为抗原的小块HIV。然后，T细胞杀死受感染的细胞，摧毁体内的病毒。如果HIV的突变改变了抗原，T细胞可能不再能够识别它们。因此，研究小组认为，最可能的区别可能在于抗原本身。

首先，研究小组比较了被感染细胞呈现的抗原类型。Ragon成员和合著者Gaurav Gaiha，医学博士之前已经证明，在控制者中，细胞毒性T细胞通常识别不太可能突变的HIV抗原。当研究小组对两组进行比较时，他们发现两组T细胞对相同类型的不太可能突变的抗原都有反应，这意味着它们是从相似的免疫反应开始的。

研究人员接下来对失去控制前后的艾滋病毒进行测序，寻找可能导致T细胞识别的抗原发生变化的突变。尽管HIV不断变异，但在他们17名患者的队列中，他们发现只有一个变异使抗原逃避T细胞识别。突变逃逸也不是答案。也没有证据表明重叠感染，这是第二次单独感染艾滋病毒的术语，这是案例研究中提出的另一种理论。因此，区别可能在于免疫反应本身，而不是由病毒驱动。

研究小组更仔细地观察了两组中的HIV特异性T细胞，重点关注T细胞发挥各种功能的能力。当细胞毒性T细胞遇到呈现HIV抗原的细胞时，它们有两个重要的功能。首先是它们通过系统性地破坏被感染细胞（称为细胞溶解）来杀死被感染细胞的能力。第二个功能是它们的增殖功能：产生更多的HIV特异性T细胞，然后可以猎杀和杀死其他感染细胞。

在进展期患者中——无法自然控制病毒并需要药物抑制的HIV患者——T细胞很快对HIV抗原脱敏并停止反应，这种状态称为T细胞衰竭。研究人员认为，当失去控制时，T细胞可能也发生了类似的过程，但他们没有发现这样的证据。随着失去控制，T细胞出现了明显的功能障碍——无法杀死受HIV感染的细胞——但这是一种与大多数感染不同的功能障碍。

在艾滋病毒失去控制的人群中，在失去控制前（有时甚至是几年前）采集的样本中，T细胞的增殖和细胞溶解能力明显下降。此外，这种功能障碍仅见于对艾滋病毒的反应；T细胞能够对其他病毒抗原作出适当反应。研究人员曾认为T细胞功能障碍会发生在失控之后或失控期间，但在这里，证据表明T细胞功能障碍实际上先于失控。

Collins说：“在我们的研究中，增殖丧失是控制失败最一致的预测因素。”在这些病例中，HIV特异性T细胞逐渐失去增殖和细胞溶解的能力，有时在失去控制前数年。

在Ragon计算生物学家和第二作者Jonathan Urbach博士领导的分析中，研究小组接下来比较了两组T细胞表达的基因，发现了另一个重要差异，一个与他们早期的观察结果有关。对照组缺失的T细胞增加了KLF2的表达，KLF2基因在高水平表达时会削弱T细胞的增殖能力。

“这项研究表明，失去控制与无法控制艾滋病毒典型免疫反应中发现的病毒明显不同，”Ragon主任Bruce Walker博士说，他是该论文的通讯作者。“它进一步强调了对艾滋病毒的功能性、有效的T细胞反应在病毒自然免疫控制中的重要性。随着艾滋病毒的每一个秘密被揭露，我们就有机会利用这一知识，发挥我们的优势。”

这些知识可能最终帮助研究人员开发出能够训练进步者免疫系统的治疗和疫苗。进一步的工作还有待于理解为什么有些人的T细胞功能失调，而另一些人的T细胞功能失调。

原文检索：David R. Collins, Jonathan M. Urbach, Zachary J. Racenet, Umar Arshad, Karen A. Power, Ruchi M. Newman, Geetha H. Mylvaganam, Ngoc L. Ly, Xiaodong Lian, Anna Rull, Yelizaveta Rassadkina, Adrienne G. Yanez, Michael J. Peluso, Steven G. Deeks, Francesc Vidal, Mathias Lichterfeld, Xu G. Yu, Gaurav D. Gaiha, Todd M. Allen, Bruce D. Walker. Functional impairment of HIV-specific CD8  T cells precedes aborted spontaneous control of viremia. Immunity, 2021; DOI: 10.1016/j.immuni.2021.08.007