一项研究确定了细胞防御皮肤癌的蛋白质和机制

【字体: 时间:2022年01月14日 来源:

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  巴塞罗那科学技术研究所(The Barcelona Institute of Science and Technology CRG)研究人员的研究揭示了支持人体自然防御皮肤癌发展的分子机制的新见解。研究结果表明,CSDE1协调了引发皮肤细胞衰老的一系列事件,最终起到了抑制肿瘤形成的抗癌防火墙的作用。这些发现可能为治疗这种疾病提供新的治疗靶点。

  

巴塞罗那科学技术研究所基因组调控中心(CRG)研究人员的研究揭示了分子机制的重要新见解,这些分子机制支撑着人体对皮肤癌发展的自然防御。这些发现为皮肤癌在细胞水平上的行为提供了新的线索,也为治疗这种疾病提供了新的治疗靶点。

“我们发现蛋白质CSDE1坐标一个复杂事件的连锁反应,使皮肤细胞衰老,明显降低其功能没有致人死亡,”罗萨里奥阿沃利奥正说,博士,谁是第一个团队的研究发表在《细胞》的作者报告,和他的博士后研究员提交的时间点。“由此产生的细胞起到了抵御癌症的防火墙作用,抑制了肿瘤的形成。”由CRG的Fátima Gebauer博士领导的研究人员在一篇题为“UNR/CSDE1对致癌基因诱导衰老的转录后协调控制”的论文中报告了他们的研究。

作者写道,致癌转化是一个多步骤的过程,但细胞可以采用对抗机制作为对抗无限制细胞增殖的第一道防线。其中一种防御机制被称为致癌基因诱导衰老OIS),他们解释说,这是“一种对致癌刺激作出反应而产生的稳定的细胞周期阻滞”。OIS必须被绕过才能转化,但对其建立和绕过的机制仍知之甚少,尤其是在转录后水平上。

在其他特征中,衰老包括细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶的鸡尾酒分泌,统称为衰老相关的分泌表型(SASP)。然而,衰老和SASP与肿瘤发生之间的关系又是复杂的,该团队继续说道。

在他们的研究中,CRG的研究人员和同事们从老鼠身上收集了角质形成细胞——表皮中最丰富的一种皮肤细胞。角化细胞可引起各种类型的皮肤癌,包括基底细胞癌和鳞状细胞癌,这是所有人类癌症中最常见的两种类型。该小组在实验中引入了导致癌症形成的基因,从而诱导细胞进入衰老状态。他们发现,当含有E1 (CSDE1)的冷休克蛋白结构域的水平被耗尽时,细胞就不会衰老,而成为不朽的,这是癌症发展的一个必要步骤。科学家们写道:“CSDE1的缺失导致了衰老旁路,细胞永生和转化,表明了肿瘤抑制的作用。”CSDE1是一种RNA结合蛋白(RBP),是一种监测RNA的蛋白质,通常在RNA形成后就会对其功能产生影响。

进一步的实验表明,当耗尽csde1的细胞被植入小鼠皮肤下时,它们开始形成恶性肿瘤。作者发现这是惊人的,因为每只被治疗的老鼠在15到20天内都会发展成鳞状细胞癌,这突出了CSDE1在肿瘤抑制中的重要性。

研究人员发现,CSDE1通过两种不同的机制促进肿瘤抑制。CSDE1诱导细胞分泌细胞因子和酶的混合物,迫使细胞进入永久生长停止的状态。CSDE1还能阻止YBX1的合成,而YBX1是一种已知的促进肿瘤生长和侵袭性的蛋白质。

作者指出:“无偏多组学研究揭示了CSDE1协同的两种独立分子机制,以促进衰老,稳定SASP因子mRNA,抑制YBX1 mRNA翻译。”“总之,我们表明,CSDE1遵循一种双支分子机制,协调调节衰老过程中的细胞增殖和SASP表达:一方面,CSDE1稳定SASP因子mrna,另一方面,它抑制促癌RBP YBX1的翻译。这些数据表明,CSDE1是对抗持续癌基因信号转导的细胞反应的重要转录后介质。

作者表示,这项研究结果令人惊讶,因为CSDE1之前被认为与癌症的形成有关,而不是抑制癌症。由Gebauer领导的同一小组先前的研究发现,CSDE1促进黑色素瘤转移的形成,黑色素瘤是一种不太常见但最具侵袭性的皮肤癌。其他研究表明,CSDE1与多种癌症中的肿瘤增殖有关。

“CSDE1在很大程度上是‘博士。蛋白质的化身先生和化身先生。它具有不可预测的双重性质,这取决于它被发现在什么类型的细胞和组织中,”Gebauer说,他是CRG基因调控、干细胞和癌症研究项目的代理协调员和该研究的资深作者。“我们不知道为什么这种蛋白质在某些情况下会导致癌症,而在另一些情况下会抑制癌症。探索这一现象的根本原因将对发现新的、更个性化的癌症治疗方法具有重要意义。”

一种解释CSDE1表现不同的可能理论是,正常的皮肤细胞或肿瘤细胞都有稍微不同的蛋白质变体,这些蛋白质以不同的方式影响更广泛的分子机制。“破解CSDE1成为肿瘤抑制因子或癌蛋白的原因将是未来研究的目标,”作者指出。

这项研究是少数几个研究rna结合蛋白在建立细胞衰老过程中的作用的研究之一,这是癌症研究的一个重要的新前沿。长期以来,人们一直认为rna结合蛋白是细胞用于一般家务的通用分子,它们不能被靶向治疗。越来越清楚的是,事实并非如此,而且这个新兴领域对理解人类疾病至关重要。”Gebauer总结道。

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