肿瘤中控制三级淋巴结构形成的机制已被发现

【字体: 时间:2022年01月14日 来源:H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute

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  三级淋巴结构是发生在淋巴系统之外的结构。它们含有免疫细胞,在结构和功能上与淋巴结和其他淋巴结构相似。然而,对于三级淋巴结构是如何形成的知之甚少。Moffitt癌症中心的研究人员在《免疫》杂志上发表的一篇新文章中报告了控制肿瘤内三级淋巴结构形成的分子和细胞机制。

  

免疫系统由不同类型的细胞和它们分泌的蛋白质组成,包括T细胞和B细胞,它们调节癌症的发展。根据它们的功能和表达的特定分子,如T卵泡辅助细胞(tfollicular helper, Tfh)和T卵泡调节细胞(T follicular regulatory, Tfr), T细胞被进一步分类。这些不同免疫细胞之间的相互作用可以促进或抑制癌症的发展。Tfh细胞刺激B细胞产生抗体,而Tfr细胞抑制这种活性。Tfh和Tfr细胞以及其他免疫细胞存在于淋巴结以及三级淋巴结构中。

一些研究发现,具有三级淋巴结构的肿瘤患者的预后更好,包括对免疫治疗的更好反应。据推测,活跃的免疫细胞在三级淋巴结构及其分泌的蛋白质有助于免疫活性对抗肿瘤细胞。然而,目前还不清楚三级淋巴结构是如何形成的,特别是因为它们很少在实验小鼠模型中被发现。

莫菲特的研究人员用细胞和小鼠模型进行了一系列的实验室实验,以提高他们对导致三级淋巴结构形成的分子和细胞机制的理解。他们发现SATB1蛋白是Tfh和Tfr细胞分化过程的重要调节因子。SATB1是一种基因组组织蛋白,有助于控制DNA损伤的紧密程度,并作为其他修饰蛋白的招募者。研究人员发现,抑制SATB1的表达促进了Tfh细胞的分化过程,阻止了Tfr细胞的形成。他们还发现了一些参与这一过程的关键信号分子,包括ICOS和TGF-β。

研究人员证实了SATB1在这一过程中的重要性,他们表明,缺乏SATB1的T细胞小鼠有更高比例的Tfh细胞,能够与B细胞相互作用,并在肿瘤内形成三级淋巴结构。重要的是,研究人员还表明,与对照组的T细胞相比,注射了Tfh细胞的小鼠体内的肿瘤生长得更少,这与肿瘤内三级淋巴结构的形成有关。

研究人员希望他们的发现将导致新的干预,以协调不可切除肿瘤的三级淋巴结构,以支持抗癌免疫疗法。

“大约20%的人类癌症中发现了三级淋巴结构。利用我们研究的数据,我们相信在转移性癌症或不可切除肿瘤中使用自体抗原特异性Tfh细胞可以促进三级淋巴结构的生成。在这些三级淋巴结构中发现的抗肿瘤T细胞可以提供一个保护生态位,对晚期恶性肿瘤的进展施加免疫压力,并可能提高免疫疗法的成功,”莫菲特大学免疫学系主任Jose Conejo-Garcia医学博士说。

本研究由美国国家癌症研究所(P30 CA076292)支持。

Journal Reference:

  1. Ricardo A. Chaurio, Carmen M. Anadon, Tara Lee Costich, Kyle K. Payne, Subir Biswas, Carly M. Harro, Carlos Moran, Antonio C. Ortiz, Carla Cortina, Kristen E. Rigolizzo, Kimberly B. Sprenger, Jessica A. Mine, Patrick Innamarato, Gunjan Mandal, John J. Powers, Alexandra Martin, Zhitao Wang, Sumit Mehta, Bradford A. Perez, Roger Li, John Robinson, Jodi L. Kroeger, Tyler J. Curiel, Xiaoqing Yu, Paulo C. Rodriguez, Jose R. Conejo-Garcia. TGF-β-mediated silencing of genomic organizer SATB1 promotes Tfh cell differentiation and formation of intra-tumoral tertiary lymphoid structures. Immunity, 2022; 55 (1): 115 DOI: 10.1016/j.immuni.2021.12.007

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