Cell子刊:解码亲本特异性基因激活的表观遗传机制

【字体: 时间:2022年01月15日 来源:Technical University of Munich (TUM)

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  遗传性疾病以及癌症和心血管疾病可能与一种称为基因组印记的现象有关,在这种现象中,只有母系或父系遗传的基因是活跃的。一个国际研究小组现在已经调查了导致基因失活的机制。

  

我们的细胞包含了来自母亲和父亲的全部遗传信息。我们从每一个基因中继承了包含我们DNA的23条染色体。因此,在我们的基因组中,每个基因都有两个副本,并且,作为一个普遍的规则,它们都是活跃的。这样做的好处是,遗传自母亲或父亲的有缺陷的突变通常会被基因的另一个副本抵消。

然而,对于我们大约1%的基因来说,只有从父亲或母亲那里遗传来的基因是活跃的,而另一种基因是不活跃的,这种现象被称为基因组印记。

治疗疾病的方法

“许多遗传和表观遗传疾病都与基因组印记有关,如Beckwith-Wiedemann综合征、Angelman综合征和Prader-Willi综合征,”丹尼尔·安德加森博士解释道,他是TUM药理学和毒理学研究所独立少年研究小组的负责人。“如果健康的、失活的基因能够被重新激活,理论上就有可能补偿由活性的、有缺陷的基因引起的并发症。”

“但在开发未来的治疗方法之前,我们需要了解基本原理,”MPIMG主管亚历山大·迈斯纳教授说。“近年来,基因组印记是由多种分子机制介导的,这一点已经变得很清楚。”

读取锁定基因

在基因组印迹技术中,遗传物质的“包装”或DNA本身被化学修饰。基因的修改会阻止基因被读取,而不是改变遗传信息。

Andergassen说:“这就是所谓的表观遗传机制。”“DNA可以被看作是硬件,而表观遗传学则是负责调节基因的软件。”基因调节发生在身体的每个细胞中。所有的细胞都包含相同的遗传信息,但根据器官的不同,不同的基因是活跃的。

基因剪刀移除“关闭开关”

Meissner和Andergassen在研究之初与Zachary Smith博士一起在美国哈佛大学进行研究,他们用老鼠来研究印记背后的表观遗传机制。

他们使用了被称为CRISPR-Cas9的分子生物学技术,这种技术的功能相当于“基因剪刀”,可以移除和插入DNA片段。科学家们移除了已知的表观遗传“关闭开关”,并观察失活的基因是否被重新激活。通过这种方法,他们能够将最重要的表观遗传“关闭开关”与印迹基因联系起来。

烃类分子使基因处于不活跃状态

事实证明,大多数基因是通过DNA甲基化使碳氢化合物分子附着在遗传物质上而失活的。另一组基因被一组称为polycomb的酶沉默。在胎盘中,一种额外的机制发挥作用:在这个组织中,一些基因通过化学修饰作为DNA结构支架的蛋白质而失活。

这是微小但至关重要的区别

除了关闭单个基因的基因组印记外,研究人员还研究了另一种现象。与男性细胞不同,女性细胞有两条X染色体,其中一条染色体在胚胎发育早期就完全失活了。几乎所有哺乳动物都是如此,包括人类。

Andergassen说:“我们发现,至少在胎盘中,PRC2酶在X染色体的失活中起着重要作用。”“一旦我们去除这种酶,沉默的X染色体就会被重新激活。”这一结果对于x染色体相关疾病可能具有重要意义,因为沉默基因的重新激活可以弥补功能失常的活性基因。在TUM的一个后续项目中,Andergassen将研究心脏病是否也可能与表观遗传学有关,特别是与女性的X染色体不活跃有关。研究人员说:“随着年龄的增长,我们的表观遗传学会发生变化,可以想象,X染色体会再次活跃起来,而重复的遗传活动会产生负面影响。”

通过他们的研究,该团队成功地提供了维持基因组印记的表观遗传机制的概述。Andergassen说:“我们几乎可以用三种已知的表观遗传机制来解释所有父母特有的基因表达。”“然而,我们对胎盘的表达以及它是否在所有哺乳动物中都相似知之甚少。需要进一步的研究来调查这些过程是如何影响胎儿的发育的。”

Journal Reference:

  1. Daniel Andergassen, Zachary D. Smith, Helene Kretzmer, John L. Rinn, Alexander Meissner. Diverse epigenetic mechanisms maintain parental imprints within the embryonic and extraembryonic lineages. Developmental Cell, 2021; 56 (21): 2995 DOI: 10.1016/j.devcel.2021.10.010

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