上海交大韩泽广教授团队采用合成致死策略发现治疗AR...

【字体: 时间:2022年01月15日 来源:上海交大系统生物医学研究院

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          相关研究成果在国际著名学术期刊Oncogene发表

  

       SWI/SNF复合物是一类重要的染色质重塑复合物,通过借助核心亚基BRG1水解ATP获取的能量动员核小体,实现染色质重塑,进而调控基因表达。SWI/SNF复合物可分为BRG1相关因子复合物(BAF)、多溴BRG1相关因子复合物(PBAF)和新分类的非经典BAF(ncBAF)复合物。SWI/SNF复合物中的亚基的异常表达或突变会导致谱系特异性分化和基因表达异常,从而导致肿瘤发生。其中编码PBAF复合物ARID2成分基因在5-8%肝细胞癌(HCC)患者中存在功能丧失性突变,表明ARID2在HCC肿瘤发生中的关键作用。但是由于ARID2为PBAF复合物中的无酶活性成员,所以异常且失活的ARID2很难作为药物直接治疗靶点。必须采用新策略才可能获得治疗ARID2突变的HCC新方法。

       合成致死是基于两个非必需基因间的一种遗传相互作用,这两个基因功能丧失可以导致细胞死亡。上海交通大学韩泽广教授团队基于这一策略,通过针对药物库的高通量筛选,确定了诱导ARID2缺失HCC细胞合成致死的9个候选药物,进一步发现BRD4抑制剂JQ1特异性诱导ARID2缺陷型HCC细胞的合成致死,其中JQ1抑制ARID2缺失HCC细胞内的同源重组修复和非同源末端连接修复通路,导致细胞的DNA双链断裂增加,触发细胞凋亡是主要原因。

 

 

 

       进一步的机制研究发现,ARID2和BRD4共同介导了同源重组修复关键基因BRCA1、RAD51以及非同源末端连接修复关键基因53BP1启动子与增强子之间的相互作用,促进BRCA1、RAD51、53BP1转录。但在ARID2缺失的HCC细胞中,ARID2与CTCF(CCCTC 结合因子)介导形成的环状结构域受到破坏,此时BRCA1、RAD51、53BP1基因转录受到一定影响,但由于BRD4的存在,BRCA1、RAD51、53BP1增强子与启动子的活性并未受到完全抑制,细胞内BRD4仍会与重要转录因子共同参与基因的转录,但是当使用JQ1抑制BRD4后,细胞内BRCA1、RAD51、53BP1增强子与启动子之间的相互作用不仅被破坏,依赖于BRD4招募的重要转录因子也不能参与促进转录,因此BRCA1、RAD51、53BP1基因的转录水平受到了非常明显的抑制,导致细胞内BRCA1、RAD51、53BP1的蛋白水平显著下降,同源重组修复以及非同源末端连接修复通路都受到影响,细胞内的DNA双链断裂修复机制受损,DNA双链断裂积累,最终导致细胞凋亡。

       综上所述,该研究首次提出通过合成致死策略治疗ARID2缺失HCC,并且详细阐述了合成致死发生的分子机制,提出BRD4抑制剂作为靶向ARID2缺失HCC细胞的治疗药物的可行性,为ARID2突变的HCC患者提供一种潜在的治疗策略。

       相关研究成果在国际著名学术期刊Oncogene发表。上海交通大学系统生物医学研究院2018级硕士研究生何丹丹,2016级博士研究生尚雪莹,王娜老师为该项研究的共同第一作者,韩泽广教授为通讯作者。

 

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41388-022-02176-2

 

稿件来源:韩泽广课题组

图文编辑:王华瑶

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