我国学者在强迫症发病遗传机制方面取得进展

　　

图 全基因组家系研究发现的OCD关键突变基因及可能影响的神经递质系统基因

　　在国家自然科学基金项目（批准号：81971292、82071518）等资助下，上海交通大学林关宁研究员与上海市精神卫生中心王振主任医师合作，在全基因组层面分析超罕见的强迫症（obessive-compulsive disorder, OCD）突变，研究强迫症的病因,取得了新进展。相关研究成果以“强迫症全基因组新发变异揭示发病和染色质结构失调相关（De novo mutations identified by whole-genome sequencing implicate chromatin modifications in obsessive-compulsive disorder）”为题，于2022年1月13日发表在《科学进展》（Science Advances）杂志上。论文链接： https://www.science.org/doi/full/10.1126/sciadv.abi6180。

　　OCD的终身患病率高达2%-3%，长期以来临床专家及研究者均认为OCD是环境因素和风险基因共同作用的结果，但其病因复杂且至今病理机制不清。越来越多的研究提示超罕见但具有高外显率的突变，可能是精神疾病发病的重要因素。现阶段强迫症发病机理研究难点之一是：突变和环境因素是通过什么途径相互作用从而导致疾病的产生？

　　针对上述问题，王振与林关宁合作团队通过对53个核心家系进行了全基因组测序，对OCD患者与其父母基因序列进行全面比对，从中筛选出只存在于患者体内的罕见新发突变（de novo mutation，DNM）。合作团队发现24个单点以及一个大片段缺失的突变严重影响了调节染色质修饰的蛋白质结构（图A）。此外，发现很多非编码的新发突变也显著聚集在了染色体上具有关键功能的结构和区域上。进一步使用人脑表达数据构建了胚胎期与出生后的脑基因互作网络，发现上述突变所在基因集中在一个具有“染色质调控”作用的生物子网络中，该子网络与许多神经递质相关基因有很强的关联（图B）。该发现证实了超罕见突变造成的染色质结构调控的异常可能是强迫症病理过程中的重要因素。

　　该研究从全基因组层面分析超罕见的OCD突变来研究强迫症病因，发现环境因素与遗传因素相互作用导致表观遗传学紊乱对OCD遗传机制研究具有很重要的提示作用。