耶鲁大学科学家追踪信使RNA的寿命和多种功能

在过去一年中，与SARS-Cov-2病毒的信使RNA疫苗成功推出。在1月17日发表的两篇新论文中，耶鲁大学的Wendy Gilbert实验室阐明了信使RNA是如何产生的，以及细胞成熟后它们如何调节细胞内蛋白质的产生。这些发现不仅对获得新疫苗的有效剂量有意义，而且有助于确定许多癌症和疾病的生物学根源。“能够研究这一过程的开始和结束是令人兴奋的，”分子生物物理学和生物化学副教授吉尔伯特说。

　　

在过去的一年里，信使RNA在生命的所有功能中扮演着关键的角色，随着信使RNA疫苗的成功推出，以对抗SARS-Cov-2病毒，信使RNA成为了中心舞台。

在1月17日发表的两篇新论文中，耶鲁大学的温迪·吉尔伯特(Wendy Gilbert)实验室阐明了信使rna是如何产生的，以及细胞成熟后它们如何调节细胞内蛋白质的产生。这些发现不仅对获得新疫苗的有效剂量有意义，而且有助于确定许多癌症和疾病的生物学根源。

“能够研究这一过程的开始和结束是令人兴奋的，”分子生物物理学和生物化学副教授吉尔伯特说。

在经典的生物学教科书中，细胞精确地将DNA编码的基因复制或转录成信使rna，然后信使rna将这些指令传递给核糖体，核糖体是细胞内制造蛋白质的机器，这些蛋白质执行几乎所有的生命功能。信使rna发挥的这一关键作用使该分子成为数十年来的主要研究目标，包括导致信使rna疫苗在抗击COVID-19中的快速发展的研究。辉瑞和Moderna研发的疫苗含有基于mrna的指令，让细胞产生蛋白质，识别SARS-Cov-2病毒表面的刺突蛋白，使它们成为免疫系统破坏的目标。

虽然RNA仅由四个碱基或核苷酸组成，但它的结构和功能可以通过与其他化合物的复杂生化相互作用而改变。其中一种修饰mRNA的化合物是伪尿苷，这是一种异构体，其存在是mRNA疫苗有效性的关键。甚至在大流行之前，吉尔伯特的实验室就发现了正常细胞mRNA中存在伪尿苷。当时，她对这些mRNA修饰是如何产生的以及它们是如何影响mRNA的功能感到好奇。

在其中一项新研究中，吉尔伯特实验室的博士后研究员妮可·马丁内斯(Nicole Martinez)领导的团队发现，伪尿苷在mrna的形成中起着关键作用。研究小组发现伪尿苷存在于mrna形成的最早阶段。他们在1月19日的《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上报告说，研究人员发现了它指导产生信使rna的遗传物质的剪接的证据，信使rna反过来调节基因活动。

这些发现揭示了与伪尿苷变异有关的疾病的起源，如线粒体肌病、消化系统紊乱、智力残疾和对病毒感染的抵抗力。例如，一些癌症与假尿嘧啶水平升高有关，这表明mrna的错误剪接可能引发肿瘤形成和癌症转移。

在1月17日发表在《细胞系统》(Cell Systems)杂志上的第二篇论文中，耶鲁大学的研究人员调查了核糖体是如何根据它们从信使rna接收到的遗传指令，知道要产生多少蛋白质的。在这项研究中，由Gilbert实验室的副研究科学家Rachel Niederer领导的一个团队开发了一种叫做核糖体靶向直接分析(DART)的新技术，以找到能够刺激和抑制核糖体产生蛋白质的调控元件。他们报告说，通过操纵信使rna中的这些元素——在这种情况下，是在酵母中——科学家可以将蛋白质的生产过程修改一千倍。

研究人员说，精确控制蛋白质生产的能力可以立即应用于调整mRNA疫苗的剂量，比如那些用于对抗COVID的疫苗。他们的工作为吉尔伯特实验室和耶鲁大学细胞和分子生理学副教授卡森·索林(Carson Thoreen)提供了170万美元的资助。

然而，吉尔伯特强调，这项技术也可以应用于开发任何基于蛋白质的治疗多种疾病的疗法。