对于脑胶质瘤患者来说，突变基因可能为新的治疗选择打开大门

研究人员发现癌性肿瘤中的基因突变如何导致细胞周期失调和对一类抑制剂的敏感性增高。

　　

               

该图像显示了血管和细胞核，并描绘了血脑屏障。

  一个突变的基因会影响年轻人脑瘤细胞的生长，这表明他们对一种新的治疗策略非常敏感密歇根大学罗格尔癌症中心发现。这些研究结果,最近发表在细胞的报道，目前有可能为这种基因突变的胶质瘤患者提供更有效的治疗方法。

蛋白质编码基因ATRX在超过一半的高级别神经胶质瘤青年患者中发生突变，最常见的是青少年和40岁以下的成年人。尽管一些研究已经给出了ATRX在神经胶质瘤中发生突变的原因，但仍有许多问题存在，研究人员还不能使用药物来针对这种突变。“我们仍在研究它为什么如此频繁地影响这一人群，以及它如何影响对靶向治疗的反应，”他说卡尔Koschmann,医学博士,他是密歇根大学罗格尔癌症中心和密歇根大学的儿科神经肿瘤学家C.S.莫特儿童医院，研究人员查德·卡尔儿童脑瘤中心他是这项研究的首席研究员。

这项研究让Koschmann和他的团队更深入地了解了atrx突变体是如何在胶质瘤细胞中运作的，以及它与一类被称为ATM抑制剂的药物的相互作用。他们发现，ATRX突变的胶质瘤细胞中，一种叫做Checkpoint Kinase 1 (Chk1)的蛋白的数量和活性都较低，这种蛋白调节胶质瘤细胞的分裂。“它基本上是一种木偶蛋白，”他说。“当你没有足够的Chk1时，你的细胞周期就会失调。”

辐射通常会阻止细胞循环和分裂，健康细胞和神经胶质瘤细胞会利用这段时间来修复受损的DNA，以保持细胞的活力。但这些检查并不适用于atrx突变的细胞。在辐射之后，突变的细胞继续循环，修复DNA的能力有限。这使得细胞对辐射更加敏感，但Koschmann和他的团队并没有完全消除，而是发现另一个检查点基因——检查点激酶2 (Chk2)——在Chk1沉默时“填补”，使突变的细胞在一定程度上能在辐射中存活。

有了这些知识，该团队研究了辐射增敏剂(与辐射一起服用的药物)如何与atrx突变细胞相互作用，并针对这种独特的生物学特性。

在一个之前的研究， Koschmann和他在卡斯特罗-洛温斯坦实验室的同事发现，放疗对ATRX基因突变的神经胶质瘤患者是一种有效的治疗方法。他们假设，结合ATM抑制剂，一种辐射增敏剂，它可以阻止Chk2对无活性的Chk1进行补偿，将会增加对小鼠实验室样本的辐射治疗的疗效。

“我们被这些数据淹没了，”Koschmann说。“当我们在带有突变ATRX的神经胶质瘤小鼠的标准放疗过程中加入atm抑制剂时，我们看到了更长的存活率——比只使用放疗的存活率提高了三倍。我们在非突变(野生型)胶质瘤中没有看到这种情况。ATM抑制剂基本上关闭了仅存的检查点。atrx突变的细胞无法承受这种伤害。”

Koschmann解释说，与身体其他部位的其他类型的癌症不同，治疗脑瘤的困难在于血脑屏障，只有大约5%的药物能穿过这一屏障。对于Koschmann和他的团队来说，他们对atm抑制剂的大部分研究都集中在弄清其穿越屏障的能力上。他说:“我们惊讶地发现，这种药物能够很好地进入大脑，并在肿瘤细胞中发挥作用。”

虽然这项研究是在实验室里用老鼠进行的，但研究小组希望这些发现也能在实验室之外发挥作用。

“对于这种突变的胶质瘤患者，这类药物不会被考虑。有了这些数据，我们提出了下一轮临床试验应该对任何患有这种突变的人使用这种疗法的理由。”

该团队目前正在与本研究中使用的ATM抑制剂的制造商进行沟通，以了解如何将这些发现最好地纳入临床试验。其中一种正在使用本研究中测试的药物AZD1390，但可能排除了最有可能有ATRX突变的患者群体。

Koschmann解释说:“我们的希望是，试验赞助商要么开始一个新的试验，要么在目前的试验中增加一个手臂来捕捉这一人群，因为我们认为这是对这种药物反应最好的人群。”

Koschmann说，这项研究的成功在于他和其他研究人员的合作。

“我是一名儿科神经肿瘤学家，但我们有来自神经外科、放射肿瘤学、病理学和生物信息学的合作者，”他说。“这项研究是罗格尔癌症中心对脑瘤研究做出贡献的各种癌症研究人员的一次很好的交流。”

论文引用:

“ATRX loss in glioma results in dysregulation of cell-cycle phase transition and ATM inhibitor radio-sensitization,” Cell Reports. DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110216