新发现的DNA修复机制为癌症和神经退行性疾病提供了潜在的治疗靶点

错误的DNA损伤修复会导致多种癌症、神经退行性疾病和其他严重疾病。MGH的研究人员和同事开发了高通量显微镜和机器学习系统，可以识别和分类DNA修复因子。研究人员已经确定了参与细胞DNA修复过程的9个以前未知的因素。

　　

几乎每个人体细胞中紧密盘绕在一起的DNA，每天都遭受着来自内部和外部的数千种侮辱和伤害，这就是为什么人体进化出多种高效的修复DNA损伤的机制。

“我们有修复DNA断裂的精致机制，当这些机制失败时，我们最终会患上疾病。我们积累了基因组的不稳定性，积累了突变，许多疾病的发生是因为细胞无法修复DNA，”劳尔·莫斯托斯拉夫斯基(Raul Mostoslavsky)说，他是医学博士、医学博士、MGH癌症中心的科学联合主任，也是哈佛医学院肿瘤学(医学)的劳雷尔·施瓦茨教授。

DNA损伤修复是一把双刃剑:当它出错时,它会导致疾病,比如癌症和退行性运动障碍,但它也可以用于治疗多种癌症使用药物,干扰DNA修复本身的能力,从而导致癌细胞停止复制而死。

莫斯托斯拉夫斯基解释说，以前对DNA修复机制的研究是使用生物化学家开发的蛋白质纯化系统进行的，但这些系统的产量或“吞吐量”相对较低。

“我们决定开发一种高通量试验，试图以一种更公正的方式识别修复因子。我们最终开发了一种独特的基于显微镜的自动系统来产生DNA损伤，并收集这些类型损伤的蛋白质的信息，”他说。

在马德里国家癌症研究中心以及美国、加拿大和中国的其他研究中心的共同研究人员的帮助下，莫斯托斯拉夫斯基和他在MGH和哈佛大学的同事们已经开发出一种高度敏感的方法来可视化DNA修复机制的工作。利用这项技术，他们已经确定了九种参与DNA修复的新蛋白质，这一发现可以帮助研究人员开发新的抗癌药物，以及提高现有治疗方法有效性的方法。

他们在《细胞报告》杂志上描述了他们的技术——高通量显微镜和机器学习的结合。

研究人员首先开发了一种高通量显微镜测试，以分析蛋白质是如何吸引或排除双链DNA断裂。利用这个系统，他们生成了一个包含384个主要未知因子的文库，并能够识别出当DNA损伤发生时，这些蛋白质中的哪些会被调用。

随后，他们进行了一项原则性证明研究，研究人员发现，一个标记为PHF20的特定因子被排除在DNA损伤部位之外，因为它会干扰另一个标记为53BP1的关键DNA修复因子的招募。

例如，莫斯托斯拉夫斯基及其同事开发的系统可以帮助改善由易感基因BRCA1和BRCA2突变引起的乳腺癌和卵巢癌的治疗。治疗这些癌症的药物被称为PARP抑制剂，它通过抑制一种特殊的DNA修复因子发挥作用。

利益。