首次将基因编辑的猪肾移植到脑死亡的人体内

研究人员宣布了第一项同行评议的研究，概述了成功地将转基因临床级猪肾移植到脑死亡的人类个体中，取代受体的天然肾。这些积极的结果表明异种移植可以解决全球器官短缺危机。

　　

在这项发表在《美国移植杂志》上的研究中，UAB的研究人员测试了首个将转基因猪肾移植到人体的临床前模型。该研究受者的原肾被切除后，他的腹部被移植了两个转基因猪肾。这些器官是在一个无病原体的设施中从一头转基因猪身上获得的。

“与我们的合作伙伴一起，我们在异种移植方面进行了近十年的重大投资，希望今天公布的结果，”Selwyn Vickers医学博士说，他是UAB Heersink医学院院长、UAB卫生系统和UAB/阿森森圣文森特联盟的首席执行官。“今天的结果对人类来说是一项非凡的成就，并将异种移植推进到了临床领域。通过这项研究，我们的研究团队也证明了这个已故的模型有巨大的潜力推动异种移植领域的发展。”

这是第一次，被移植的猪的肾脏取自经过10个关键基因编辑的转基因猪，这些基因编辑可能使肾脏适合移植到人类身上。这个过程展示了这个过程的长期可行性，以及这种移植在现实世界中是如何工作的。移植的肾脏过滤血液，产生尿液，重要的是，没有立即排斥。在移植后的77个小时里，这些肾脏一直存活到研究结束。

“这改变游戏规则的时刻医药代表一个范式转变的历史和异种器官移植领域的一个重要里程碑,它可以说是最能解决器官短缺的危机,“Jayme洛克说,医学博士,主任全面移植研究所UAB研究手术和引导外科医生。“我们已经填补了关键的知识空白，并获得了在晚期肾衰竭患者身上开始临床试验所需的安全性和可行性数据。”

为了减少免疫排斥，对猪进行基因编辑，使猪向人类的器官移植成为可能，这可能为成千上万面临器官衰竭、疾病或受伤的人提供帮助。猪的自然寿命是30年，它们很容易繁殖，器官大小与人类相似。

转基因猪肾已经在非人类灵长类动物身上进行了广泛的测试。除了在非人类灵长类动物中进行测试外，在一项人类临床前模型研究中评估转基因猪肾可能为人类移植受者肾脏的潜在安全性和有效性提供重要信息，包括在临床试验中。

“这种人类临床前模型是评估猪到非人灵长类动物模型的安全性和可行性的一种方式，对活人没有风险，”Locke补充说。“我们的研究表明，人类异种移植的主要障碍已经克服，确定了优化人类异种移植结果所需的新知识，并为进一步研究建立一种新的临床前人类模型奠定了基础。”

这一努力得到了生物技术先驱联合治疗公司的支持，该公司授予UAB一笔赠款，以启动创新的异种移植项目。联合治疗公司的子公司Revivicor, Inc.提供了转基因猪，这是名为UKidney?的实验性异种移植肾脏的来源。

“我们所有人都在Revivicor UAB的历史性成就的敬畏与我们的临床实验10-gene xenokidney,或UKidney,”David Ayares说博士,首席科学官Revivicor和开拓基因工程师因为他的早期作品克隆世界上第一个猪和第一alpha-Gal基因敲除猪。“我们相信，只要我们的临床试验成功完成，并在未来几年内获得FDA的批准，这种肾脏可能会成为数千名透析患者的救命方案。”

关于这项研究

考虑到超过80万美国人患有肾衰竭，这项经过同行评议的研究是一项雄心勃勃、意义重大的研究。大多数人都没有进入等待名单，而且可供选择的人体器官太少，无法减少这一数字。虽然透析可以维持生命一段时间，但移植为少数能够获得移植的人提供了更好的生活质量和更长的生命。该研究的每一个阶段都近似于一期异种移植临床试验可能采取的步骤:

• 肾脏是从一头捐赠的猪身上取出来的，饲养在一个无病原体、手术清洁的设施里。然后，肾脏被储存、运输和处理，以便移植，就像人类的肾脏一样。

• 手术前，脑死亡受体和供体动物进行了交叉配伍测试，以确定转基因猪肾和它的预期受体是否良好的组织匹配。每一次人与人之间的肾移植都要进行交叉配型;然而，这种猪-人组织匹配测试是在UAB开发的，标志着两种物种之间的前瞻性交叉匹配首次得到验证。

• 猪的肾脏被放置在与人类供体肾脏相同的解剖位置上，与肾动脉、肾静脉和将尿液从肾脏输送到膀胱的输尿管连接在一起。

• 脑死亡受体接受了在人对人肾移植中使用的标准免疫抑制治疗。

这项研究是为了达到与第一阶段人类临床试验直接可比的标准，反映出人类之间标准移植的每一个步骤。它包括机构审查委员会和机构动物护理和使用委员会的批准，在开始手术前进行组织相容性确认，使用人对人移植的标准程序来移除、保存、运输和移植肾脏到人体内，给接受者标准的免疫抑制疗法。

急需其他器官捐献选择

据美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)称，每年死于肾癌的人比死于乳腺癌或前列腺癌的人还要多。尽管移植是治疗终末期肾病的黄金标准，但在美国，每年进行的肾移植手术不到2.5万例，每天有240名接受透析治疗的美国人死亡。如果可供移植的肾脏有无限的供应，许多这样的死亡是可以避免的。

等待一个已故捐赠者的肾脏可能长达5年，而在许多州，这接近10年。每年大约有5000人在等待肾脏移植时死亡。

Journal Reference:

1. Paige M. Porrett, Babak J. Orandi, Vineeta Kumar, Julie Houp, Douglas Anderson, A. Cozette Killian, Vera Hauptfeld‐Dolejsek, Dominque E. Martin, Sara Macedon, Natalie Budd, Katherine L. Stegner, Amy Dandro, Maria Kokkinaki, Kasinath V. Kuravi, Rhiannon D. Reed, Huma Fatima, John T. Killian, Gavin Baker, Jackson Perry, Emma D. Wright, Matthew D. Cheung, Elise N. Erman, Karl Kraebber, Tracy Gamblin, Linda Guy, James F. George, David Ayares, Jayme E. Locke. First clinical‐grade porcine kidney xenotransplant using a human decedent model. American Journal of Transplantation, 2022; DOI: 10.1111/ajt.16930