为什么胃里的细菌能在抗生素下存活？

即使在高浓度下，抗生素也不会杀死所有细菌。即使在基因相同的细菌种群中，也总会有少数幸存者。科学家发现，这些幸存者有一个共同特征：他们在细胞中积累酸。

　　

细菌和其他微生物可能对抗菌素产生耐药性，这是医学上一个日益严重的问题。尽管新的抗菌素药物是一种解决方案，但我们也可以通过使用现有抗菌素采用更好的治疗方案来帮助防止耐药性的产生。比利时鲁汶大学微生物学中心博士后Bram Van den Bergh解释说:“细胞必须在最初的抗生素治疗中存活下来，然后才会对未来的治疗产生耐药性。我想知道为什么这些细胞能存活下来。”

突变

在之前的研究中，Van den Bergh指出，在细菌的克隆培养中(所有细胞的基因都是相同的)，总有一些细胞在抗生素的治疗下存活下来。“也许千分之一的细胞，甚至十万分之一的细胞能够存活。我们培养了这些幸存者，并对他们进行了再次治疗，在实验室里培育出了更耐抗生素的细菌。”通过治疗和恢复，这种直接的进化只持续了几天，就有多达50%的细胞在抗生素的作用下存活了下来。

在目前的研究中，基因分析显示，这些幸存者在一个关键的细胞系统中有相同的突变:呼吸复合体I（Respiratory Complex I）。这是驱动细菌及其他细胞产生能量的机制中的一个重要部分。具体来说，突变阻断了这种复合物从细胞中泵出质子的能力。这可能会导致严重的胃灼热，因为细胞不能摆脱积累的酸。

酸度

Van den Bergh解释说:“我们想知道这是如何提高存活率的。”在瑞士的一次会议上，他的导师Jan Michiels和细胞代谢专家、格罗宁根大学分子系统生物学教授Matthias Heinemann在一次会议上偶然发现了这个解决方案。Michiels做了一个关于细胞酸化的演讲，Heinemann提出的数据表明，新陈代谢的问题可能导致对抗生素的耐受性。这两位科学家得出的结论是，他们研究的是同一现象，但视角不同。

在2018年，几名研究人员进行了大量的实验室工作，将他们的观察结果联系起来，确定细胞如何逃脱抗生素的致命影响。Heinemann:“任何代谢紊乱都会导致细胞内酸性增加。当呼吸复合体不能泵出质子时，酸度会继续增加。最终，这将导致所有基于蛋白质的过程和新蛋白质的合成完全停止。这使得使用的抗生素毫无用处，因为它们的作用机制是干扰蛋白质的合成。”

抵抗

这就是超耐受突变体在实验室中如何在治疗后存活下来。一旦抗生素被移除，代谢问题得到恢复，酸度就会降低，细胞重新启动。Van den Bergh：“我们没有探索它们是如何获得耐药性的，但可能有不同的途径导致这种情况，比如压力导致突变率增加，或者只是一个数字游戏：更多的细胞存活，所需的治疗时间延长，因此其中一个细胞获得耐药性的可能性增加。”

这一发现可能有助于对抗抗生素耐药性，例如，通过添加现有的降低细胞酸度的药物。

关于这些耐受性机制还有很多有待发现的地方。Van den Bergh:“我们已经进化出了许多其他具有不同突变的高耐受性突变体，其中大多数是在离子或带电分子的运输系统中。我想了解更多关于这些以及离子的运输和平衡是如何影响抗生素耐受力的

Bram Van den Bergh, Hannah Schramke, Joran Elie Michiels, Tom E. P. Kimkes, Jakub Leszek Radzikowski, Johannes Schimpf, Silke R. Vedelaar, Sabrina Burschel, Liselot Dewachter, Nikola Lončar, Alexander Schmidt, Tim Meijer, Maarten Fauvart, Thorsten Friedrich, Jan Michiels, Matthias Heinemann. Mutations in respiratory complex I promote antibiotic persistence through alterations in intracellular acidity and protein synthesis. Nature Communications, 2022; 13 (1)