细胞microRNA、lncRNAs和EB病毒编码的BART lncRNA在体内肿瘤生长过程中的主要作用

【字体: 时间:2022年05月28日 来源:美国微生物学会会刊

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  本研究通过高通量RNA测序确定了EBV和一种病毒编码的BART-lncRNA在体外培养的上皮细胞中、以及在免疫缺陷小鼠肿瘤生长中对细胞mRNA、lncRNA表达的影响。。。

  

摘要

研究通过新一代RNA测序评估了EBV病毒和一种由病毒编码的BART长非编码RNA(lncRNAs)对体外上皮细胞表达的影响,以及在免疫缺陷小鼠体内肿瘤中对细胞表达的影响。基于基因表达的分层聚类分析能够将细胞系与肿瘤区分开来,能够区分EBV阳性肿瘤和BART肿瘤与EBV阴性肿瘤。EBV和BART的表达还可诱导细胞microRNAs(miRs)和lncRNAs的特异性表达变化。体内表达的变化表明生长途径受到抑制,反映了在所有肿瘤中细胞miRs的表达增加。在EBV和BART肿瘤中,许多诱导的细胞mir的靶点没有改变,并且发现非功能mir的种子序列在BART lncRNA内有同源区域。结合这些诱导miR对已知靶点的作用被抑制,表明这种抑制是由于BART lncRNA的海绵作用而其功能降低。体内基因表达的主要变化很可能是通过对细胞非编码RNA的影响而介导的。此外,BART-lncRNA的一个预测特性是功能性地抑制诱导的细胞miRs。在BART-lncRNA中发现了与这些mir种子序列高度同源的区域。这些发现提示BART-lncRNA是生长抑制miRs的海绵。

EBV是一种主要的致癌病毒,与多种淋巴系统恶性肿瘤的发生有关。EBV病毒基因表达的不同模式通常与不同恶性肿瘤的特征相关,在细胞系和异种移植物中也可以观察到。体外感染的B淋巴细胞表达8种病毒蛋白和几种非编码RNA,被认为是III型潜伏;而在感染的鼻咽癌细胞表达EBNA1、潜伏膜蛋白1(LMP1)、潜伏膜蛋白2(LMP2)、Pol III、EBV编码RNAs(EBER)和BART(Bam HI A rightward transcript)RNAs,被认为是II型潜伏。EBV特征表达最早是在鼻咽癌中发现的,其中未检测到EBNA2和EBNA3的编码序列,而在BamHI A区检测到大量转录本。这些转录本由一个非B淋巴细胞转染所必需的特定区域编码,这些丰富的polyA化的RNA有着复杂剪接,不同的剪接可形成潜在的开放阅读框。BART RNAs随后被证明是44个由内含子产生的病毒编码的microRNAs(miR)的模板,而经过加工剪接多聚腺苷酸化的BART RNAs仍然留在核内,显然其功能是作为非编码RNA(lncRNAs)。

AGS细胞系是从EBV阴性的胃腺瘤中建立的,是少数能感染EBV的上皮细胞系之一。EBV感染AGS细胞导致1型潜伏,表达EBNA1,可能是LMP2和BART RNAs。与鼻咽癌异种移植瘤的比较表明,EBV阳性胃细胞的表达与鼻咽癌有很大不同。

为确定EBV对细胞miRs和lncRNAs表达的影响,并鉴定BART lncRNA在体外和体内的作用,研究人员对含有pcDNA3的亲代AGS细胞系(AGSpc)和稳定表达单一形式的高剪接BART非编码RNAs(BART1)的AGS细胞系(AGS-BART细胞系)进行了细胞总转录水平的评估,并与之前对EBV感染的AGS细胞(AGS-EBV)的研究结果进行了比较。EBV对细胞表达的影响更大;BART和EBV肿瘤的基因表达和细胞lncRNAs和miRs的表达均发生改变。在转录组测序(RNA-Seq)数据集中发现了许多细胞lncRNAs和miRs的预测和已知靶点。这些结果表明EBV通过对调控RNA的影响间接地介导了其对基因表达的影响,而BART-lncRNAs参与了这些作用。随着细胞 lncRNA 的力量不断被揭示,BART lncRNA 的特性将有助于深入理解这类 RNA 的起源和功能。重要的是,BART lncRNA 和 miRs 是 I 型潜伏期的主要病毒产物,并为 EBV 提供了一种具有隐形特性的机制,即在没有抗原蛋白的情况下,通过表达 RNAs 来调节细胞生长。

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