一种lncRNA PILA导致关节退变

【字体: 时间:2022年05月28日 来源:AAAS

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  软骨退化和关节炎症普遍困扰年长人士,其病理机制仍未确定。这项研究确认一种lncRNA促进关节软骨退化和加剧炎症诱导的骨关节炎关节损伤的机制,也指出了一种潜在的治疗靶标。

  

摘要

NF-κB 信号传导通过促进软骨退化和关节炎症来促进骨关节炎 (OA) 的发展和进展。此前研究发现lnc RNA PILA 能刺激骨关节炎中的 NF-κB 信号传导。来自南方医科大学珠江医院的研究人员在SCIENCE SIGNALING上发表研究结果,表明人类关节软骨细胞中,PILA 与蛋白质精氨酸甲基转移酶 PRMT1 相互作用并刺激其活性。PRMT1对RNA解旋酶DHX9的修饰可提高TAK1基因的表达,TAK1编码一种促进 NF-κB 活化的激酶。PILA 在人类骨关节炎软骨中的丰度增加,增强了关节软骨细胞中炎症诱导的细胞外基质降解。PILA 在小鼠膝关节中的表达刺激了自发性软骨退化并增强了实验诱导的骨关节炎。珠江医院研究人员的这些发现将 PILA 确定为通过增强 NF-κB 信号传导促进关节软骨退化和加剧炎症诱导的骨关节炎关节损伤的因子。

背景

骨关节炎 (OA) 是最普遍的关节炎,其特征是软骨退化、滑膜炎、骨赘形成和软骨下骨重塑。目前,已发现包括机械应力、代谢改变和炎症介质在内的多种因素在骨关节炎发病机制中起关键作用。这些驱动因素参与 骨关节炎的发展和进展,并导致骨关节炎的几种表型,包括软骨细胞衰老、软骨破坏、软骨细胞代谢失调、软骨下骨变化和关节炎症。炎症性膝关节骨关节炎是一种常见的临床疾病,伴有大量滑膜炎症、关节肿胀和膝关节疼痛。关节液中的一组分泌性促炎因子介导了导致骨关节炎病理生理学的过程。特别是,白细胞介素 1β (IL-1β) 和肿瘤坏死因子 (TNF) 介导NF-κB 信号传导的激活并启动软骨细胞外基质 (ECM) 的降解。开发针对这些致病因素的有效治疗策略可能有助于治疗炎症性骨关节炎表型。

长链非编码 RNA (lncRNA) 是一种含有 200 多个核苷酸 (nt) 的 RNA 转录物,没有蛋白质编码能力。越来越多的证据表明,lncRNAs 具有广泛的生物学功能,其异常表达与多种病理状态有关,其中也包括骨关节炎和其他肌肉骨骼疾病 。虽然有报道认为,MALAT1、HOTAIR、GAS5 和 H19 等几种 lncRNA 与骨关节炎发病机制有关,但有关 lncRNA 在人类关节中功能的研究依然很少。在许多炎症性疾病中发现了炎症相关的 lncRNA,如 lncRNA与软骨损伤相关 (CIR) ,PACER有助于 ECM 降解和 骨关节炎进展 。

蛋白质精氨酸甲基转移酶 (PRMT) 对精氨酸残基的甲基化是调节蛋白质功能的重要翻译后修饰 (PTM) 。 I 型 PRMT催化靶蛋白中不对称二甲基精氨酸 (ADMA) 形成,并参与许多细胞过程——包括 RNA 剪接、信号转导和蛋白质-蛋白质相互作用。先前的研究表明,PRMT1 在炎症反应中共同激活 NF-κB 依赖性基因表达和功能。在破骨细胞分化过程中,PRMT1 直接与 NF-κB 的 p65 亚基相互作用,促进 NF-κB 的转录活性。然而,一项研究还报道,PRMT1 诱导的 p65 甲基化可以抑制 p65 与 DNA 的结合,并可以抑制 TNF-NF-κB 信号传导。这些发现表明 PRMT1 在调节 NF-κB 信号传导中起重要作用,但 PRMT1 调节该通路的机制仍存在争议。

在本研究中,南方医科大学珠江医院的研究人员重点研究炎症细胞因子诱导的 lncRNA 在骨关节炎发病机制中的作用及其潜在机制。他们鉴定了一种功能性 PRMT1 相互作用的 lncRNA (PILA),它在体外和体内促进软骨细胞 ECM 分解代谢和细胞凋亡。在机制上,PILA 与 PRMT1 相互作用并促进 PRMT1 介导的 DExH-box helicase 9 (DHX9) 的精氨酸甲基化,从而增强编码TGF-β-活化激酶 1 (TAK1) 的基因的转录,从而促进 NF-κB 通路的激活。此外,关节内注射编码PILA的腺病毒载体可引起小鼠自发的软骨丢失并加重创伤后骨关节炎。该研究为 NF-κB 信号传导的复杂调节和骨关节炎潜在的新治疗靶点提供了以前未知的见解,并确定了该病的潜在治疗靶点。


 

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