Nature:Z-DNA触发药物通过模仿流感,杀死黑色素瘤

【字体: 时间:2022年05月28日 来源:

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  一种候选药物触发细胞中的Z-DNA构象,进而激活癌症相关成纤维细胞中炎症细胞死亡的高度免疫原性程序化途径。在小鼠研究中,研究人员发现这种化合物(CBL0137)是curaxin家族的成员,它可以通过模拟流感感染,重新激活对免疫检查点封锁免疫疗法耐受的黑色素瘤的免疫应答。将“模拟病毒”免疫佐剂与免疫治疗相结合,可使原本无反应的患者重新产生免疫反应。

  

在一项新的研究中,科学家们已经发现了一种小分子候选药物,它能在细胞中触发左旋Z-DNA的形成,进而激活炎症细胞死亡的高度免疫原性程序化途径,即癌症相关成纤维细胞的坏死。

在对小鼠的研究中,研究人员发现这种化合物(CBL0137), curaxin家族的一员,重新激活了对免疫检查点封锁(ICB)的黑色素瘤的免疫反应,ICB是一种免疫疗法,通过模仿流感病毒感染,增强患者自身免疫系统对抗癌症。

这一发现发表在《自然》杂志上的一篇文章中。

这篇论文是由费城福克斯蔡斯癌症中心血细胞发育和功能研究项目的共同负责人兼教授Siddharth Balachandran博士和总部位于波士顿的免疫肿瘤公司InsideOutBio的创始人Alan Herbert博士领导的一项国际合作成果。


由该药物引起的Z-DNA翻转激活了Z-DNA结合蛋白1 (ZBP1),它会诱导炎症细胞死亡,激发免疫系统特异性攻击肿瘤。该途径在肿瘤细胞中被激活,但在正常细胞中不被激活。

ICB免疫疗法对对放疗和化疗有耐药性的患者有希望,但长期对免疫疗法有反应的患者数量少得令人失望,因为大多数肿瘤发展出逃避策略,欺骗患者的免疫系统,使患者的免疫系统看不见或“冷”。目前的研究表明,CBL0137使这些“冷”肿瘤“热”。


费城福克斯蔡斯癌症中心血细胞发育和功能研究项目的教授兼博士Siddharth Balachandran是这项研究的资深合著者。

这篇论文的共同资深作者Balachandran说:“我们知道流感病毒在受感染细胞中触发非常强大的免疫反应。整个免疫系统冲向感染部位,迅速消灭受感染的细胞。我们想,‘如果我们能找到一种方法,在肿瘤中模拟病毒感染,那会怎么样?’这样,人体自身的免疫系统就会像病毒感染组织一样对抗肿瘤。”

CBL0137利用z -DNA——一种向左扭曲的替代DNA构象(不同于标准的右撇子Watson和Crick B-DNA)——调节对病毒的免疫反应。这种反应涉及到两个Z-DNA结合蛋白:rna编辑酶ADAR1和Z-RNA传感器ZBP1。ADAR1和ZBP1都含有一个与Z-DNA紧密结合的结构域,称为Zα结构域,该结构域是由Herbert在早期的研究中发现的,Herbert是本研究的资深合著者。

InsideOutBio是一家总部位于波士顿的免疫肿瘤公司,目前正以隐形模式运作,其创始人Alan Herbert博士是这篇论文的共同高级作者。

Herbert说:“这是我们理解另类DNA构象,如Z-DNA,如何在人类生物学中发挥重要作用的一个里程碑。这篇论文展示了基础研究如何能导致新的和意想不到的疗法。从最初发现Zα结构域开始,到识别引起人类遗传疾病的Zα DNA变异,这一过程经历了很长时间。这些发现证实了Z-DNA的生物学作用。现在这项工作已经引导我们找到了一种治疗癌症的新方法。”

Herbert补充说:“考虑到最初的Z-DNA发现被科学界广泛驳回,认为其在生物学上没有什么重要意义,并且国家卫生研究院的同行评审小组认为进一步的工作不值得资助,这是一个可喜的转变。”

Balachandran的实验室和其他人的早期研究表明,ADAR1 Zα结构域关闭了针对正常“自我”细胞的免疫反应,而ZBP1 Zα则开启了针对病毒感染细胞的免疫反应。肿瘤依靠ADAR1抑制细胞死亡途径,否则就会杀死肿瘤细胞。ADAR1和ZBP1之间的相互作用决定了肿瘤细胞的生存或死亡。

在目前的研究中,研究人员直接将CBL0137注射到黑素瘤小鼠模型的肿瘤中。通过诱导坏死和逆转癌症相关成纤维细胞对ICB治疗的无反应性,这在肿瘤内产生了抗病毒反应。

研究小组发现CBL0137绕过ADAR1抑制,直接通过ZBP1激活肿瘤细胞死亡。该药物的作用与导致癌症的突变无关,并杀死支持肿瘤生长的成纤维细胞。这增强了ICB免疫治疗的有效性。

Balachandran说:“对于一线免疫治疗失败的患者来说,这是一项重要的研究,因为将‘病毒模拟’免疫佐剂与免疫治疗相结合提供了重新启动免疫应答的机会,并使免疫治疗对其他无应答的患者有效。”

CBL0137作为标准化疗药物的安全性和剂量已经在临床试验中进行了评估。

Balachandran说:“这是一件非常重要的事情,因为通常在发现一种化合物和将其用于患者之间存在多年的差距。”“在这种情况下,我们可以绕过等待,直接让这种化合物进入患者体内,与免疫疗法联合使用。”

这项拟议中的I期临床试验将于今年晚些时候开始,CBL0137将与免疫疗法一起用于黑色素瘤患者。

原文标题:

ADAR1 masks the cancer immunotherapeutic promise of ZBP1-driven necroptosis

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