MIT:肝再生的关键角色

【字体: 时间:2022年06月27日 来源:PNAS

  

人类的肝脏具有惊人的再生能力:即使移除70%的肝脏,剩下的组织也能在几个月内重新长出一个完整的肝脏。

利用这种再生能力可以为医生治疗慢性肝病提供更多的选择。麻省理工学院的工程师们现在已经向这个目标迈进了一步,他们创造了一种新的肝脏组织模型,使他们能够比以往更精确地追踪肝脏再生的步骤。

该研究小组的负责人桑吉塔·巴蒂亚(Sangeeta Bhatia)说,新的模型可以获得从鼠或其他动物的研究中无法获得的信息,这些动物的生物学特性与人类不同。

“多年来,人们一直在识别似乎与小鼠肝脏再生有关的不同基因,其中一些似乎对人类很重要,但他们从未设法找出使人类肝细胞增殖的所有线索。”Sangeeta Bhatia是麻省理工学院健康科学与技术、电气工程与计算机科学教授。

本周发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of The National Academy of Sciences)上的这项新研究已经确定了一种起关键作用的分子,并得出了研究人员计划进一步研究的其他几个候选分子。

这篇论文的主要作者是Arnav Chhabra,他曾是麻省理工学院的研究生和博士后。

芯片再生

需要进行肝移植的患者大多患有病毒性肝炎、脂肪肝、癌症等慢性疾病。然而,Bhatia说,如果研究人员有一种可靠的方法来刺激肝脏自行再生,一些移植就可以避免。或者,这种刺激可能被用来帮助移植后捐献的肝脏生长。

从对小鼠的研究中,研究人员了解了很多关于肝损伤或疾病后激活的一些再生途径。一个关键因素是肝细胞(肝脏中发现的主要细胞类型)和内皮细胞(血管内膜)之间的相互关系。肝细胞产生有助于血管发育的因子,内皮细胞产生有助于肝细胞增殖的生长因子。

研究人员已经确定的另一个因素是血管中的液体流动。在小鼠中,血流量的增加可以刺激内皮细胞产生促进再生的信号。

为了模拟所有这些互动,Bhatia的实验室与波士顿大学生物医学工程William F. Warren杰出教授Christopher Chen合作,他设计了带有模拟血管通道的微流体设备。为了创造这些“芯片上再生”的模型,研究人员沿着这些微流体通道培养血管,然后添加来自人类器官捐赠者肝细胞的多细胞球形聚集物。

这种芯片的设计使得生长因子等分子可以在血管和肝球体之间流动。这种设置还允许研究人员轻松地敲除特定细胞类型中感兴趣的基因,然后观察它如何影响整个系统。

使用该系统,研究人员表明,增加液体流量本身并不能刺激肝细胞进入细胞分裂周期。然而,如果它们也传递炎症信号(细胞因子IL-1-beta),肝细胞确实进入了细胞周期。

当这种情况发生时,研究人员能够测量产生了什么其他因素。其中一些是基于早期的小鼠研究而预期的,但其他一些则是之前没有在人类细胞中发现的,包括一种叫做前列腺素E2 (PGE2)的分子。

麻省理工学院的研究小组发现,这种分子在斑马鱼的肝脏再生系统中含量很高,它也参与了斑马鱼的再生。通过敲除内皮细胞中PGE2生物合成的基因,研究人员能够证明这些细胞是PGE2的来源,他们还证明了这种分子刺激人类肝细胞进入细胞周期。

人类特有的路径

研究人员现在计划进一步探索肝脏再生过程中芯片上产生的其他一些生长因子和分子。

“我们可以观察正在产生的蛋白质,然后问,这个列表上还有什么与其他刺激细胞分裂的分子具有相同的模式,但却是新颖的?”Bhatia说。“我们认为我们可以利用它来发现新的人类特有的途径。”

在这项研究中,研究人员专注于刺激细胞进入细胞分裂的分子,但他们现在希望进一步跟踪这一过程,并确定完成细胞周期所需的分子。他们还希望发现告诉肝脏何时停止再生的信号。

Bhatia希望最终研究人员能够利用这些分子来帮助治疗肝功能衰竭的患者。另一种可能性是,医生可以利用这些因素作为生物标记来确定患者的肝脏自行再生的可能性。

“现在,当患者出现肝功能衰竭时,你必须进行移植手术,因为你不知道他们是否能自己恢复。但如果我们知道谁的再生反应较强,如果我们只需要让他们稳定一段时间,我们就可以让这些患者免于移植,”Bhatia说。


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