科学家开发出更绿色、更高效的方法来生产新一代抗生素

一个国际研究团队已经开发出一种方法来改变一类抗生素，使用自然产生这些化合物的微生物。

　　

7月25日发表在《自然化学》(Nature Chemistry)上的这一发现，可能会导致更有效地生产抗生素，从而有效地对抗耐药细菌。

研究小组从一种微生物开始，这种微生物通过基因编程可以产生抗生素红霉素。

德国歌德大学有机化学与化学生物研究所的科学家们想知道，是否可以通过基因改造，使抗生素与一个额外的氟原子组合在一起，这通常可以改善药物性能。

歌德大学生物分子化学教授马丁·格林格(Martin Grininger)说:“我们分析脂肪酸合成已经有好几年了，后来我们确定了老鼠蛋白质的一部分，我们相信，如果把它添加到已经可以制造天然化合物的生物系统中，就可以用于这些改良抗生素的直接生物合成。”

密歇根大学(University of Michigan)专门研究这种生物组装系统的大卫·谢尔曼(David Sherman)的实验室与该团队合作，使用蛋白质工程技术将系统的一部分原生机械替换为功能类似的小鼠基因。

“这就像把一个发动机部件从奔驰车里拿出来，放到保时捷车里，制造出更好的混合动力发动机。作为密歇根大学生命科学研究所的一名教职员工，同时也是药学院药物化学教授的Sherman说:“你得到了一辆保时捷引擎，它可以做新的事情，效果甚至更好。”

“我们现在可以利用这种蛋白质工程来制造具有这种非常理想的氟原子的新化合物，化学家长期以来一直在努力将这种氟原子添加到大环内酯类抗生素中。”

添加的氟原子之所以如此可取，不仅是因为它改变了最终产品的结构，还改变了产品杀死细菌和在患者体内安全工作的能力。

红霉素通过结合和阻断细菌核糖体的活性而起作用，而核糖体是细菌生存所必需的。一些细菌进化出了阻止这种结合的方法，使它们对抗生素治疗产生了耐药性。用氟原子改变抗生素的结构克服了这种进化优势，恢复了这种化合物对抗细菌的能力。

虽然化学家已经开发出了合成添加氟的方法，但这个过程是艰苦的，而且需要使用有毒的化学试剂。由歌德大学和密歇根大学的研究人员开发的新的生物合成方法克服了这些挑战。

“这是一个非常令人兴奋的发展，因为我们可以绕过所有耗时的合成步骤和危险的化学物质，”谢尔曼说。“我们已经证明，我们基本上可以重新编程一个有机体，直接制造氟化产品。”

研究人员强调，氟化合物离临床应用还有几年的时间。但这些发现为开发新的抗生素，甚至抗病毒和抗癌药物提供了一条更有效的途径。

Grininger说:“我们的方法已经在一小部分抗生素上被证明是成功的，但它最终可以用于开发更广泛的药物，同时尽量减少有毒化学物质和副产品的使用。”

这项研究得到了大众基金会、黑森州LOEWE项目和国家卫生研究院的支持。

其他研究作者有:德国法兰克福歌德大学布赫曼分子生命科学研究所的Alexander Rittner, Mirko Joppe, Lara Maria Mayer, Simon Reiners, Elia Heid和Dietmar Herzberg;以及密歇根大学生命科学研究所的詹妮弗·施密特。

Journal Reference:

1. Alexander Rittner, Mirko Joppe, Jennifer J. Schmidt, Lara Maria Mayer, Simon Reiners, Elia Heid, Dietmar Herzberg, David H. Sherman, Martin Grininger. Chemoenzymatic synthesis of fluorinated polyketides. Nature Chemistry, 2022; DOI: 10.1038/s41557-022-00996-z