针对抗耐抗生素细菌的个性化噬菌体生产

越来越多的细菌对抗生素产生了抗药性。噬菌体是对抗细菌的一种选择:这些病毒以一种高度特定的方式攻击特定的细菌。现在，慕尼黑的一个研究小组已经开发出一种新的方法，可以高效且无风险地生产噬菌体。

　　

   

   

Gil Westmeyer教授(左)和他的研究团队，与Kilian Vogele(左)和创业公司Invitris合作，开发了一种新的可控生产方法，用于制造治疗用噬菌体。    

世界卫生组织(世卫组织)认为多重耐药细菌是对健康的最大威胁之一。仅在欧洲联盟，每年就有3.3万人死于不能用抗生素治疗的细菌感染。因此迫切需要替代疗法或药物。噬菌体是细菌的天敌，是一种很有前途的解决方案。地球上有数百万种不同类型的病毒，每一种都专门针对特定的细菌。在自然界中，病毒利用细菌繁殖;它们将自己的DNA插入细菌中，病毒在那里迅速繁殖。最终，它们杀死细胞，继续感染新的细胞。噬菌体作为一种特殊的抗生素，通过攻击和破坏特定类型的细菌发挥作用。

病毒对健康  

“噬菌体为感染性细菌疾病的高效、个性化治疗提供了巨大的潜力，”慕尼黑工业大学(TUM)神经生物工程教授、慕尼黑亥姆霍兹合成生物医学研究所所长吉尔·韦斯特梅耶(Gil Westmeyer)观察到。“然而，在过去，不可能以一种有针对性的、可复制的、安全有效的方式生产噬菌体——尽管这些恰恰是成功生产药物的决定性标准。”

现在，研究团队已经开发出一种新的可控生产方法来制造用于治疗的噬菌体。这项技术的基础是由慕尼黑工大和慕尼黑大学(Ludwig Maximilian University of Munich)的一群学生建立的，他们在2018年国际基因工程机器竞赛(iGEM)中获得了奖项。这群人随后创立了创业公司Invitris，该公司目前正在开发一种基于噬菌体的药物平台技术。

这项新技术已经在专利申请过程中，现在正在TUM的新研究中使用，其基石是一种特殊的营养液，其中噬菌体可以形成并繁殖。营养液由大肠杆菌提取物组成，不含活细胞;这与以前的噬菌体生产方法有一个根本的区别，传统的噬菌体生产方法使用具有潜在传染性的细菌菌株的细胞培养。

在慕尼黑工大的实验室里，慕尼黑团队现在已经能够证明在无细胞营养液中有针对性地产生噬菌体:唯一需要的成分是所需病毒的基因组——简单的DNA。基因组包含了噬菌体形成的整个蓝图。当DNA被注入含有大肠杆菌分子成分和酶的营养液时，蛋白质按照蓝图进行组装:在短短几秒钟内就产生了数千个相同的副本。Westmeyer说:“这种生产方法不仅快速高效，而且非常干净——这个过程消除了细菌毒素或其他噬菌体的污染，这是细胞培养中可能出现的并发症。”

个性化的抗生素  

但是，这种新的无细胞营养液是否真的适合于产生可用于个人治疗的噬菌体?研究人员将这一想法与柏林联邦国防军医院(Bundeswehr Hospital Berlin)一起进行了测试:利用一名患有耐抗生素皮肤感染的病人的细菌样本，慕尼黑的研究小组筛选了一种有希望的新型噬菌体，并分离了它的DNA。然后在无细胞营养液中产生噬菌体，最终用于成功地对抗多重耐药细菌。

为紧急情况准备的基因档案  

Westmeyer说:“我们的研究证明了一种无细胞方法的可行性，这种方法可以为个性化医疗生产有效的噬菌体，也可以用于解决多重耐药细菌感染。”未来理想情况下，这种方法可以与存储相关噬菌体DNA的基因档案一起使用。Westmeyer说，只要有必要，这个档案就可以用来在营养液中快速产生完整的噬菌体，测试它们的功效，然后将噬菌体应用到适当的组合中。他补充说，尽管这项工作仍处于基础研究阶段，但这种方法仍然有潜力进行临床试验。

Cell-free production of personalized therapeutic phages targeting multidrug-resistant bacteria