科学家创造了可以穿透坚韧的脑细胞并治疗帕金森病的纳米抗体

现在，研究人员已经帮助开发了一种纳米体，能够穿过脑细胞的坚韧外部，并解开导致帕金森病，路易体痴呆症和其他由破坏性蛋白质引起的神经认知障碍的畸形蛋白质。

　　

这项研究发表在7月19日的《自然通讯》上，是由毛晓波博士领导的约翰霍普金斯医学院的研究人员和密歇根大学安娜堡分校的科学家们合作完成的。他们的目标是找到一种新的治疗方法，可以专门针对被称为α -突触核蛋白的畸形蛋白质，这种蛋白质容易聚集在一起，堵塞脑细胞的内部运作。新出现的证据表明，α -突触核蛋白团块可以从肠道或鼻子扩散到大脑，推动疾病的进展。

理论上，抗体有可能瞄准聚集的α -突触核蛋白，但对抗病原体的化合物很难穿透脑细胞的外层。为了穿过坚硬的脑细胞涂层，研究人员决定使用纳米体，也就是抗体的小版本。

传统上，在细胞外产生的纳米体可能不会在细胞内执行相同的功能。因此，研究人员必须支撑纳米体，以帮助它们在脑细胞中保持稳定。为了做到这一点，他们对纳米体进行了基因改造，以去除细胞内通常降解的化学键。测试表明，没有这些键，纳米体仍然保持稳定，仍然能够与畸形的阿尔法突触核蛋白结合。

该团队制作了7种类似类型的纳米体，称为PFFNBs，可以与阿尔法突触核蛋白团块结合。在他们创造的纳米体中，PFFNB2最擅长吸附α -突触核蛋白团块，而不是单个分子或α -突触核蛋白单体。α -突触核蛋白的单体版本是无害的，可能在脑细胞中有重要的功能。研究人员还需要确定PFFNB2纳米体是否能够保持稳定并在脑细胞内工作。研究小组发现，在活的小鼠大脑细胞和组织中，PFFNB2是稳定的，并表现出对α -突触核蛋白团块而不是单个α -突触核蛋白单体的强烈亲和力。

在小鼠身上进行的其他试验表明，PFFNB2纳米体不能阻止α -突触核蛋白聚集成团块，但它可以破坏和破坏现有团块的结构。

“令人惊讶的是，我们在皮层中诱导了PFFNB2的表达，它阻止了α -突触核蛋白团块扩散到老鼠大脑皮层，该区域负责认知、运动、个性和其他高阶过程，”Ramhari Kumbhar博士说，他是约翰霍普金斯大学医学院的博士后，也是该研究的共同第一作者。

"The success of PFFNB2 in binding harmful alpha-synuclein clumps in increasingly complex environments indicates that the nanobody could be key to helping scientists study these diseases and eventually develop new treatments" says Mao, associate professor of neurology.

参与这项研究的其他研究人员包括约翰霍普金斯大学医学院的刘玉清、Ramhari Kumbhar、Kundlik Gadhave和王宁;密歇根大学安娜堡分校的Yemima R Butler, Wenjing Wang和Peiran Zhao;清华大学的李艳梅。

本研究得到了密歇根大学、美国国立卫生研究院(AG072009, NS107318, AG073291, AG071820, NS125592, AG056841, NS125559)、帕金森基金会和马里兰干细胞研究基金会发现奖的支持。

Journal Reference:

1. Yemima R. Butler, Yuqing Liu, Ramhari Kumbhar, Peiran Zhao, Kundlik Gadhave, Ning Wang, Yanmei Li, Xiaobo Mao, Wenjing Wang. α-Synuclein fibril-specific nanobody reduces prion-like α-synuclein spreading in mice. Nature Communications, 2022; 13 (1) DOI: 10.1038/s41467-022-31787-2