Naure:基因组中的转座子对病毒感染后的宿主反应至关重要

【字体: 时间:2022年08月11日 来源:Nature

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  新南威尔士大学悉尼分校的研究人员发现,基因组中的一种特殊转座因子或跳跃基因对病毒感染的免疫反应有着深远的影响。

  

今天发表在《Nature》杂志上的对小鼠的研究结果,提供了有关免疫系统如何被调节的新信息,并对治疗可能导致过度免疫反应的病毒感染有潜在的影响。新南威尔士大学科学学院生物技术与生物分子科学副教授、资深作者Cecile King博士说:“这非常清楚地表明,一种转座子可以控制免疫系统,以支持病毒感染后宿主的生存,它可能正是因为这个原因被选择留在基因组中。”

哺乳动物多达三分之二的基因组是通过转座子获得的。但是,除了一些关于转座子对基因转录(DNA复制为RNA的基因组基本过程)有正面或负面影响的共识之外,科学家们还不完全了解这些跳跃基因的作用。King博士说,为了真正了解它们的功能,研究人员需要观察当他们从动物身上移除这些转座子时发生了什么。“这很困难,因为转座子是重复的,它们在整个基因组中繁殖的能力是它们在我们的基因组内容中如此突出的原因之一。当你试图敲掉一个的时候,你通常会针对不同染色体上的整个基因组,所以这有点棘手。”

该团队试图分析转座子对免疫系统的影响,King博士说这是“一个很好的研究系统,因为它很容易通过明确的刺激来控制。这也是一个研究转座子作用的非常有用的系统,因为许多转座子实际上来自逆转录病毒,正如我们从艾滋病毒了解到的,逆转录病毒不只是插入基因组的任何地方,它们主要插入活跃的基因。当它是一种病毒感染时,大多数(活跃)基因将是免疫反应基因。然后我们就可以问转座子在它们的功能以及它们对免疫系统等复杂生物系统的影响方面到底做了什么。我们选择了一种古老的转座子,因为如果一种转座子长期存在于基因组中,有迹象表明它更有可能具有某种功能”。

这种特殊的转座元件位于Schlafen基因家族中病毒感染后最高度表达的基因之一附近。在小鼠中有10个Schlafen基因,在人类中有7个,它们非常重要,因为它们可以促进细胞对病毒的反应,并抑制病毒的复制。在敲除老鼠体内的一种名为Lx9c11的转座子后,研究人员用柯萨奇病毒B4感染了老鼠,这种病毒主要影响胰腺和其他一些组织。但是,失去Lx9c11元素的小鼠并没有通常清除病毒,而是死亡了。

研究人员发现,缺乏Lx9c11的小鼠有夸张的免疫反应,类似于流感患者很少经历的情况,而严重COVID-19患者更常见的情况。“我们发现,它们对胰腺的损伤增加;肺细胞浸润;免疫细胞亚群的激活;血糖水平失调;减肥和杀伤力。数据表明,致死率是由宿主诱发的,”King博士说。但是,当他们将转座子重新植入其他感染柯萨奇病毒B4的小鼠体内时,这些小鼠存活了下来。

这是一个重要的发现,它说明了免疫系统是如何受到严格调控的;一个人需要对感染有很强的免疫反应,但这需要在病原体清除身体后迅速抑制,以避免组织持续受损的风险。下一步计划进行全基因组分析,以确定其他转座子的作用,并试图查明是否有其他转座子也在发挥类似的作用。

“我们认为这将是一个普遍观察到的现象,我们将了解类似于Lx9c11的转座子如何控制整个基因组中基因家族的表达,”King博士说。“转座子可用药吗?我不认为这是不可能的,因为反义技术(一种控制细胞中基因表达的工具)已经被FDA(美国食品和药物管理局)批准。例如,如果你阻止Lx9c11的表达,你实际上会显著地提高免疫反应,但我们需要更多的研究来弄清楚这是如何工作的。”

The retroelement Lx9 puts a brake on the immune response to virus infection



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