Science:“神秘基因”使细胞的骨架成熟

【字体: 时间:2022年10月03日 来源:Science

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  荷兰癌症研究所的Thijn Brummelkamp的研究小组再次成功地找到了其中一个“神秘基因”——这种基因确保了肌动蛋白的最终形态生成,肌动蛋白是我们细胞骨架的主要组成部分。这些发现发表在《科学》杂志上。

  
   

Actine    

Actine显微图像。(Actine为黄色,细胞核为蓝色)    

图片来源:Peter Haarh,荷兰癌症研究所

"遗传学家Thijn Brummelkamp在被问及为什么他擅长追踪其他人没有发现的蛋白质和基因时回答说:"我是一个专业的大海捞针的寻找者“,尽管有些蛋白质和基因在长达四十年的时间里一直难以捉摸,他在荷兰癌症研究所的研究小组再次成功追踪到了这些 "神秘基因 "中的一个,也就是确保蛋白质肌动蛋白的最终形式产生的基因,这是我们细胞骨架的一个主要组成部分。这些发现发表在《科学》杂志上。  

细胞生物学家对肌动蛋白actin非常感兴趣,因为我们一生中产生的肌动蛋白超过100公斤,它是细胞骨架的主要组成部分,也是细胞中含量最丰富的分子之一。在每一种细胞类型中都能找到大量的钙,它有很多用途:它使细胞成型,使其更紧实,它在细胞分裂中起着重要作用,它能推动细胞前进,并为我们的肌肉提供力量。肌动蛋白有缺陷的人常患肌肉疾病。关于肌动蛋白的功能我们已经知道了很多,但这种重要蛋白质的最终形式是如何形成的,又是哪个基因在背后起作用呢?“我们不知道,”Brummelkamp说,他的任务是找出我们基因的功能。

单倍体人类细胞的遗传学
在他的职业生涯中,Brummelkamp为此开发了许多独特的方法,这使他在20年前成为第一个在人类细胞中大规模灭活基因的人。

“你不能像杂交果蝇一样杂交人类,然后看看会发生什么。”自2009年以来,Brummelkamp和他的团队一直在使用单倍体细胞,这种细胞只包含一个基因副本,而不是两个(一个来自你的父亲,一个来自你的母亲)。虽然这两个基因的组合构成了我们整个存在的基础,但在进行基因实验时,它也会产生不必要的噪音,因为突变通常只发生在基因的一个版本(例如,来自父亲的那个版本),而不会发生在另一个版本。

多用途的人类细胞遗传学方法
与其他研究人员一起,Brummelkamp使用这种多用途的方法来寻找特定条件的遗传原因。他已经发现了埃博拉病毒和其他一些病毒,以及某些形式的化疗是如何成功进入细胞的。他还研究了为什么癌细胞对某些类型的治疗有耐药性,并发现癌细胞中存在一种蛋白质,它可以抑制免疫系统。这一次,他去寻找一种使肌动蛋白成熟的基因——结果就是细胞的骨架。

寻找剪刀
在一种蛋白质完全“完成”之前,或如研究人员在《科学》杂志上所描述的那样,成熟之前——并能在细胞中完全发挥其功能之前,它通常必须先被剥离掉一种特定的氨基酸。然后用一把分子剪刀将这种氨基酸从蛋白质上剪下来。肌动蛋白也是如此。已知在肌动蛋白的哪一侧相关氨基酸被切断。然而,没有人设法找到在这个过程中充当剪刀的酶。

Brummelkamp团队的博士后Peter Haahr进行了以下实验:首先,他在随机单倍体细胞中引起随机突变(错误)。然后,他选择含有未成熟肌动蛋白的细胞,在细胞中添加荧光标记抗体,抗体刚好适合氨基酸被切断的位置。作为第三步也是最后一步,他研究了在这个过程后哪个基因发生了突变。

他们称之为ACTMAP
这是“灵光一现”的时刻:研究人员找到了从肌动蛋白中切割必需氨基酸的分子剪刀。事实证明,这些剪刀是由一种以前不为人知的功能基因控制的;没有研究人员与之合作过。这意味着研究人员能够自己命名该基因,他们确定为ACTMAP (ACTin MAturation Protease,ACTin成熟蛋白酶,生物通注)。

为了测试缺乏ACTMAP是否会导致生物的问题,他们关闭了小鼠的基因。他们观察到,这些小鼠细胞骨架中的肌动蛋白仍未完成,正如预期的那样。他们惊讶地发现,小鼠确实活了下来,但肌肉无力。研究人员与阿姆斯特丹大学的科学家一起进行了这项研究。

在细胞骨架中发现了更多的剪刀
ACTMAP并不是Brummelkamp发现的第一个在细胞骨架功能中起作用的神秘基因。用同样的方法,他的团队已经能够检测到三把未知分子剪刀。近年来,研究人员从微管蛋白(细胞骨架的另一主要成分)上切下了一种氨基酸。这些剪刀允许微管蛋白在细胞内正确地执行其动态功能。最后一把剪刀(MATCAP)的发现和描述也已经发布。通过早期对细胞骨架的研究,Brummelkamp成功地得到了肌动蛋白。

绘制出所有23000个基因
“不幸的是,我们关于肌动蛋白的新发现并没有告诉我们如何治疗某些肌肉疾病,”Thijn Brummelkamp说,“但我们提供了关于细胞骨架的新的基本知识,这可能对以后的其他人有用。”此外,Brummelkamp的任务是有朝一日能够绘制出我们23000个基因的所有功能,他可以从他的庞大清单上再勾出一个新基因。毕竟,我们不知道我们一半的基因是干什么的,这意味着我们无法在出现问题时进行干预。

文章标题

Actin maturation requires the ACTMAP/C19orf54 protease

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