透明质酸合成酶3的缺乏通过减少单核细胞的浸润，降低了腹主动脉瘤破裂的发生率

《Frontiers in Immunology》：Hyaluronan synthase 3 deficiency lowers the incidence of ruptures of abdominal aortic aneurysms by reducing monocyte infiltration

腹主动脉瘤（AAA）/夹层（AD）的形成与HA合成酶3（HAS3）介导的炎症细胞浸润和ECM降解密切相关。本研究通过Apoe/Has3双缺陷小鼠模型发现，HAS3缺乏显著减少AngII诱导的AAA/AD中单核细胞浸润，降低弹性纤维断裂和动脉破裂风险。机制涉及CD44受体表达下调及HA-CD44轴对炎症细胞迁移的调控，同时MMP-9表达受抑制。研究揭示了HAS3/CD44轴在动脉壁免疫调控中的关键作用，为AAA治疗提供新靶点。

　　### 腹主动脉瘤和夹层的免疫机制与治疗靶点探索

腹主动脉瘤（AAA）和主动脉夹层（AD）是血管疾病中的严重问题，其高致死率主要源于血管破裂所引发的致命性出血。这些疾病的发展与免疫细胞浸润以及血管外基质（ECM）的降解密切相关。在这一过程中，透明质酸（HA）扮演了重要角色。HA是一种广泛存在于血管壁中的糖胺聚糖，主要由三种透明质酸合成酶（HAS1-3）合成。其中，HAS3在炎症过程中具有关键作用。本研究旨在探讨HAS3衍生的HA在AAA/AD中的作用机制，并评估其作为治疗靶点的潜力。

### HA在血管疾病中的作用机制

HA在血管健康和疾病中具有双重作用，既是ECM的组成成分，又在调节免疫细胞行为方面发挥关键作用。在正常情况下，HA有助于维持血管壁的稳定，促进细胞间的相互作用。然而，在炎症状态下，HA的积累可能促进免疫细胞的浸润，从而加剧血管的破坏。研究发现，HA不仅在免疫细胞的粘附和穿过内皮层过程中起作用，还通过与CD44等受体的结合影响细胞迁移和炎症反应。此外，HA的片段能够直接激活免疫细胞，促进炎症相关因子的表达，如细胞因子和趋化因子。因此，HA的动态变化与AAA/AD的发展密切相关。

### 体外实验揭示HA对免疫细胞迁移的影响

为了进一步理解HAS3对免疫细胞行为的影响，研究人员在体外条件下进行了相关实验。他们利用从骨髓中分离的单核细胞，并在不同条件下观察其迁移能力。实验显示，在HAS3缺乏的单核细胞中，CD44的表达水平显著降低，这直接影响了其迁移能力。当这些细胞与趋化因子CCL2接触时，迁移能力明显减弱。此外，通过使用针对CD44的抗体阻断其功能，也观察到了类似的迁移抑制现象。这表明，HAS3通过促进CD44的表达，间接增强了免疫细胞的迁移能力，进而加剧了血管壁的破坏。

### 基因表达分析揭示免疫细胞变化

通过RNA-Seq分析，研究人员进一步探讨了HAS3缺乏对免疫细胞基因表达的影响。结果显示，尽管血管内皮细胞（ECs）的基因表达没有明显变化，但在HAS3缺乏的单核细胞中，与炎症反应和细胞迁移相关的基因表达发生了显著变化。例如，促炎性细胞因子如IL-1β和TNFα的表达水平在这些细胞中显著下降，同时趋化因子受体如CCR2和CX3CR1的表达也受到抑制。这表明，HAS3的缺失不仅影响了免疫细胞的迁移能力，还减弱了其促炎性反应，从而减少了对血管壁的破坏。

### 骨髓移植实验验证免疫细胞的重要性

为了进一步确认免疫细胞在HAS3缺失导致的血管保护效应中的作用，研究人员进行了骨髓移植实验。通过将不同基因型的骨髓细胞移植到接受辐射的宿主小鼠体内，观察其对血管病理变化的影响。结果显示，当宿主小鼠接受来自HAS3缺失的骨髓细胞时，其血管破裂率显著降低，表明免疫细胞的缺失对血管稳定具有关键作用。相比之下，当宿主小鼠接受来自正常小鼠的骨髓细胞时，其血管破裂率增加，说明HAS3在免疫细胞中的表达对于促进血管损伤具有重要意义。

### 临床相关性研究

研究还进一步将实验结果与人类AAA相关联，分析了HA和CD44在人类血管组织中的表达情况。结果显示，AAA患者的血管组织中HA和CD44的表达水平显著高于健康对照组。这一发现支持了研究结果，即HAS3衍生的HA和CD44在AAA的发展过程中起着关键作用。通过在血管组织中检测HA的结合蛋白和CD44的表达，研究人员进一步确认了这些分子在血管壁破坏中的重要性。

### 基因表达的调控机制

除了直接作用于免疫细胞外，HAS3还可能通过调控其他细胞类型来影响血管病理变化。例如，血管内皮细胞和成纤维细胞的基因表达在某些情况下可能受到HAS3的调控。然而，在本研究中，这些细胞的基因表达并未发生显著变化，表明HAS3的主要作用可能在于免疫细胞的调控。这一结果提示，HAS3的缺失可能通过影响免疫细胞的迁移和炎症反应，从而保护血管壁免受进一步破坏。

### 血管功能的维持

研究还关注了血管功能的维持情况，特别是内皮细胞的功能。通过检测血管对乙酰胆碱的反应，研究人员发现，在HAS3缺失的小鼠中，血管的放松能力并未受到影响，说明其内皮功能仍然正常。此外，血管的收缩能力在AngII诱导下也未出现显著差异，进一步表明HAS3的缺失并未影响血管的基本功能。这说明，HAS3的主要作用在于调控免疫细胞的行为，而非直接改变血管的生理功能。

### 未来研究方向与治疗潜力

本研究的结果为未来针对AAA/AD的治疗策略提供了新的思路。通过抑制HAS3的表达或阻断HA-CD44信号通路，可能有效减少免疫细胞的浸润，从而降低血管破裂的风险。此外，研究还发现，HA的缺失可能导致某些补偿机制的激活，如趋化因子受体的上调，这可能在一定程度上解释了为何HAS3缺失的小鼠在某些情况下表现出更少的免疫细胞浸润。未来的研究可以进一步探讨这些补偿机制的作用，并评估其在治疗中的潜在价值。

### 结论

综上所述，HAS3衍生的HA在AAA/AD的发展过程中起着关键作用，主要通过促进免疫细胞的浸润和炎症反应，从而加剧血管壁的破坏。研究结果表明，HAS3的缺失可以显著减少免疫细胞的迁移，降低炎症反应，并改善血管的稳定性。这一发现不仅加深了我们对AAA/AD发病机制的理解，也为开发新的治疗策略提供了理论依据。未来，针对HAS3/CD44轴的干预可能成为预防和治疗AAA/AD的重要手段。