癌症治疗新策略

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生物通报道：如同寄生虫利用其宿主一样，一些肿瘤也能通过利用原本是协助调控免疫系统的正常细胞来躲过免疫系统监视，从而保护自己。

乔治亚医学院（Medical College of Georgia，MCG）的研究人员在被肿瘤侵袭的淋巴结中发现一些正常的免疫细胞能表达一种能抑制免疫系统的酶IDO（indoleamine 2,3-dioxygenase），而这种酶在胎儿体内也有表达以避免自身受母亲的免疫系统排斥。
他们也发现当用某种药物阻断IDO表达时，免疫系统能重新恢复正常。

“我们的推测这种情况下真正搞破坏的是宿主的正常细胞，这些细胞从某种意义上来看受到肿瘤诱导”，儿科血液学家兼肿瘤学家Munn博士说。Munn博士是这篇发表于7月15日Journal of Clinical Investigation上的论文的第一作者。

一个动物模型表明这些正常细胞是一类树突状细胞（dendritic cell），由于此前一直被认为是参与生成抗体而不是抑制免疫系统，因而一直没有受到重视。通过正确认识和了解这些曾经被我们忽视的细胞的真正作用，MCG的科学家及其合作者朝着利用这个原理治疗癌症方面的又前进了一大步。

“我们已经在小鼠身上证实抑制IDO药物是有效的”，Munn博士说，“在我们关注的几种肿瘤类型的动物模型中，这种药物很有用，这使我们距离‘FDA批准抑制IDO药物用于患者’已越来越近。想要得到FDA批准上临床试验，至少需要1年的时间进行药物安全性研究和药物的有效性研究——这类药物是否会导致肿瘤更易受到免疫系统攻击。国立卫生研究院（NIH）将会开展IDO抑制剂的毒理学研究以及其它的一些申请FDA批准临床试验所必需的研究。Munn认为这种治疗方法可能作为现有方法——化疗，或者刺激免疫系统的肿瘤疫苗——的一个补充。

“潜伏期很长的肿瘤都具备的普遍特点是能逃避免疫系统监视”，Munn说，“我们预期有一些肿瘤主要是依赖IDO机制来逃避免疫系统攻击，而不是因为肿瘤类型特殊所致。或许肿瘤会利用各种不同的机制，而正好一些乳腺癌、结肠癌或其它什么癌是以这种特殊的方式避开免疫系统监视。

采用这种策略进行癌症治疗开始于1998年，当时MCG的科学家在Science上报道说胎儿产生IDO能局部破坏母亲的免疫系统和避免受到排斥。研究人员利用IDO机制去调控免疫应答已在很多领域中得到发展，如保护移植器官免受排斥反应；帮助免疫系统抵抗HIV感染。

幸运的是，已知有几种化合物对IDO有抑制作用，它们是在研究色氨酸途径时被发现的。色氨酸是神经递质——血清素的前体，一些常用的抗抑郁症的药物正是通过提高大脑中的血清素含量而发挥作用的。IDO通过降解色氨酸从而抑制免疫应答，因而色氨酸对于免疫应答中的“主角”──T细胞也是很重要的。

MCG的研究利用巧妙的细胞分选设备分离和鉴定了被肿瘤“诱导”表达IDO的细胞。“只要我们将其分离，我们就能在体外对它们进行检测，看它们是否真的如我们所想象的那样具有抑制作用”，Munn说，“最令人信服的是我们能将这些细胞从有肿瘤的小鼠转移到没有肿瘤的另一只小鼠身上，然后观察没有肿瘤的小鼠的免疫系统是否也被抑制，而回答是肯定的。”

当谈到将这项实验室发现推广到人身上的潜力时Munn博士非常兴奋，但他说，完成这一步飞跃仍然很困难。在过去的几年里，科学家就已经意识到免疫系统并不是一个僵化的监视者，而是有自己的调节机制，包括IDO的表达——能帮助免疫系统处于增强耐受的机制。“我们一直都不得不耐受自己的变化，否则就会得一些自体免疫疾病如关节炎和狼疮”，Munn博士说，“只有将抑制机制除去，免疫系统才会对肿瘤发动攻击。”

“如果除去这种抑制，举例来说使用抑制IDO的药物，病人有可能会出现自体免疫等疾病，我们需要非常小心，不能给患者造成伤害，因此我们下一步的工作就是：在动物模型中测试这种方法对于患者是否安全和合适。”Munn说。（Alex）