阿尔茨海默病/老年痴呆的主要元凶

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生物通报道：研究者最近报道说他们在对阻止β淀粉状蛋白形成的药物的两次安全性测试中获得了比较满意的结果。β淀粉状蛋白是一种粘性物质，一般认为它会导致阿尔茨海默病患者的脑细胞死亡。阿尔茨海默病协会在7月21日举行的第九届国际阿尔茨海默病及其相关疾病会议(ICAD)上公布了这一研究结果。

“目前治疗阿尔茨海默病的药物并不能阻止病情的恶化”，阿尔茨海默协会负责医辽及科学事务的副会长Thies博士说，“因此，我们迫切需要大力推动抵御疾病恶化的治疗研究”。

干扰淀粉状蛋白质的候选药物在阿尔茨海默病患者体内试验证实是安全的。具有毒性的β淀粉状蛋白被怀疑是导致阿尔茨海默病的罪魁祸首。β淀粉状蛋白积聚形成淀粉状蛋白斑，这是死于阿尔茨海默病的患者脑内呈现的显著特征。干扰淀粉状蛋白在脑内积聚的药物现在看来似乎比较安全，因为人体临床试验已经进行到第三期。

乔治敦大学神经及内科学系教授兼记忆障碍课程主任Aisen医学博士在ICAD上对一种能干扰β淀粉蛋白互相粘连形成块的药物进行了安全性测试的初步结果报告。这种药物被称为NC758，由一家名为Neurochem的加拿大生物制药公司生产，这份研究也是由这家公司资助并完成。

在二期临床阶段，将轻度至中度的阿尔茨海默病患者分为2组，采用NC758和某种对照剂对他们进行三个月随机的双盲法试验，接着，将NC758给这些患者再多服用21个月。总的来说，NC758表现出较好的安全性，也容易被患者接受。在进行研究的58位病人中，仅有6位（NC758这一组4位，对照组2位）在双盲法试验的早期选择了中途退出，其中有三位退出的原因是副作用带来的影响（有2位病人有恶心、呕吐的现象，另一位病人出现虚弱和体重减轻的迹象）。研究者说这种药物治疗并不存在严重的副作用。

研究者指出脑脊液（CSF）中检测到这种药物存在表明它突破了神经学治疗的主要障碍——血脑屏障。同时，他们报道说循环于CSF中的β淀粉状蛋白的水平在高剂量治疗三个月后有所降低，表明脑内发生淀粉状蛋白积聚的现象较少。“尽管这些只是初步的结果，但我们认为很有希望，现在大型三期临床试验正在评估NC758在治疗阿尔茨海默病的疗效”。Aisen说。

一种降低脑内β淀粉状蛋白水平的最根本方法就是阻止蛋白形成，方法就是干扰一系列的被称为分泌酶的酶活性，这些酶能切割一种被称为淀粉样前体蛋白（APP）的较长蛋白分子，从而产生β淀粉状蛋白。

礼来公司（Eli Lilly and Company）的研究人员报告了他们抑制γ－分泌酶（gamma-secretase）的试验。实验当中安全性是一个特别需要考虑的问题，因为担心抑制这种酶会干扰其它一些关键生理过程，并导致产生不可接受的副作用。礼来公司的研究者在一期临床中对37位年龄在45岁以上健康的志愿者进行了γ－分泌酶抑制剂LY450139或者安慰剂的测试。在14天的试验期，并未发现这种药物的有显著的副作用。每日服用药物后，血液中β淀粉样蛋白的水平降低，而高剂量服用则发现β淀粉样蛋白的水平降低的更厉害。CSF中虽能检测到此药物的存在，但观察发现CSF中β淀粉样蛋白的浓度并没有发生变化。

另一种也被称为β－分泌酶的酶参与β淀粉样蛋白的形成的第一步。默克制药公司的Lai报告了他们在通过干扰β－分泌酶的活性阻止β淀粉样蛋白形成的尝试。同其它的几家制药公司一样，默克也几乎是刚开始研究β－分泌酶抑制剂。Lai及其同事首先发现一种小分子化合物具有一定程度抑制β－分泌酶活性的潜力。在X射线衍射分析其结构的基础上，研究者提高了它抑制β－分泌酶活性的能力。 

“此前用基因工程的方法除去β－分泌酶基因的动物实验表明，此酶能被有效阻断而不会对身体产生明显的副作用影响”，Lai说，“我们希望在人身上测试的结果也是如此。”

由阿尔茨海默协会举办的第九届ICAD是历史上最多阿尔茨海默研究者参加的会议。来自世界各地的4500多位科学家出席并讨论了2000份关于治疗阿尔茨海默病的最新进展和预防方法，在今年的7月17－22日在宾夕凡尼亚州的费城会展中心举行。（Alex）