整合素抗体:心脏药物的研制进展

　　

生物通报道：在蛇毒和精密的实验室化验的帮助下，研究人员发现一类新的心脏药物对一些病人有害的原因。Wale Forest大学Bapitist医学中心的研究人员将他们的发现公布在The Journal of Molecular Biology的网络版上。

“我们的发现表明药物研发者必须采取另外的方法才行，”Roy Hantgan博士说。“而且我们已经找到了一个在病人服用前检测药物是否有害的方法。”

Hantgan和同事对一组整合素（integrin）拮抗剂的药物进行了研究，这种药物能预防血拴的形成，以及血管成形术（angioplasty，一种疏通狭窄的心脏动脉的手术）期间发生的心脏病发作。在大多数病人中，这种药物（例如ReoPro）的静脉注射能非常有效地减少血管成形术的并发症，将死亡率降低57%。

因此药物制造商制造了口服药物，期望在病人出院后还能继续进行治疗。但是三种不同的口服药物的试验早期结果显示病人的死亡率增加了33％（原因未明），因而被迫中止。研究人员不能确定造成口服和注射形式间这种差别的原因。

Integrin拮抗剂能够抑制一种自然的血液凝块机制。它们靶向血小板上的一种蛋白质——integrin（粘合素）。Integrins被称为“生命胶”，它对凝块非常重要——当受伤时，integrin受体与血液中的纤维蛋白原结合，血小板聚集在受伤位置阻止血液的流失。

然而，在实施血管成形术时，这种凝块机制能够造成心脏病发作。当心脏中的动脉硬化斑破裂，或者在疏通血管的手术中清除动脉壁沉积的硬化斑时，整合素受体被激活而导致血液在动脉中凝集，而integrin拮抗剂就是被设计出来预防这种反应的——药物与integrin受体结合使得纤维蛋白原无法与受体结合。

为了解释为什么一种类型的integrin拮抗剂比另一种效果更好这个问题，Hantgan和同事决定用蛇毒液进行实验，毒液能与integrin结合并抑制纤维蛋白原。因此，这种毒液使蛇的猎物迅速失血。“我们想借观察一种天然的蛋白质来了解这种合成的药物的工作机制，”Hantgan说。

利用电子显微镜和实验室检测方法，研究组发现蛇毒蛋白能和药物一样阻断这种受体。但是在这种蛋白离开受体后，一些受体仍然持续活性，从而有可能造成凝块。

研究组对几种integrin拮抗剂进行了研究，并且发现所有（包括新研制的口服药物）药物都造成了不同程度的这种反应。Hantgan推测口服药物的有效浓度降低可能使病人对integrin活化作用更为敏感。

“这些结果表明无论研制出怎样的好药，都可能在一些病人中产生问题，”Hantgan说，“我们相信能与血小板内的integrin受体相结合的药物，其效果可能会更好。”（Yang Shujuan）
Source: Wake Forest University Baptist Medical Center