施一公最新《Cell》文章解析蛋白修饰研究

　　

生物通报道：来自普林斯顿大学Lewis Thomas实验室（Lewis Thomas Laboratory）分子生物学系，以及爱荷华州州立大学Carver医学院（Carver College of Medicine）的研究人员报告了蛋白修饰重要元件：蛋白磷酸酶2A（Protein Phosphatase 2A，PP2A）全酶（holoenzyme）的结晶结构，惊讶的发现PP2A的一调控亚基的另一功能，这对于理解PP2A的功能和调控提出了重要的分支，这一研究成果公布在最新出版（12月15日）《Cell》杂志上。

领导这一研究的是普林斯顿大学的华裔教授施一公(Yigong Shi)，这位年轻的教授被誉为华人结构生物发细胞论文最多的教授，曾荣获过全球生物蛋白研究学会(The Protein Society)颁发鄂文西格青年研究家奖(Irving Sigal Young Investigator Award)等著名奖项。

原文摘要：
Cell, Vol 127, 1239-1251, 15 December 2006
Structure of the Protein Phosphatase 2A Holoenzyme [Abstract]

蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A, PP2A)是主要的丝／苏氨酸磷蛋白磷酸酶，是一种从酵母到人类都存在的保守蛋白质。它是一种多功能性酶，底物为众多体内的转录因子和蛋白激酶，目前在酵母，果蝇和小鼠等生物学模型的研究中已经发现PP2A在细胞周期调控，形态以及发育中的作用，同时它又在信号转导的级联反应中与其他磷酸化酶和激酶相互作用，构成调节大分子调控下游信号的转导，也可以通过可逆性磷酸化使已磷酸化激活的蛋白质脱磷酸，在信号传导中承担负性调节的作用。

这种蛋白全酶由一个催化亚基和两个调节亚基构成——催化亚基活性主要由转录后水平磷酸化和甲基化的状态调控。其中异二聚体（heterodimeric）中心酶由一个支架蛋白亚基（scaffolding subunit）、一个催化蛋白亚基组成和一个可变调控亚基组成，在这篇文章中，研究人员报告了包括调控亚基B′/B56/PR61在内的PP2A全酶的结晶结构，并且惊讶地发现B′/B56/PR61亚基具有HEAT-like重复结构（huntingtin-elongation-A subunit-TOR-like）与其支架蛋白亚基结构相似。

通过结构分析，研究人员认为这个B′/B56/PR61调控亚基可以同时与催化亚基，以及支架亚基保守“脊”（ridge）相互作用，其中催化亚基的羧基端（carboxyterminus）识别B′/B56/PR61亚基与支架蛋白亚基之间的一个表面沟槽，因此不同于PP2A核心酶的支架蛋白亚基，全酶结构会驱使支架亚基进行明显的构象重组。这种结构揭示了PP2A功能和调控上的另一重要内容。

在之前的研究中，也是施等人破译了PP2A的结构和作用机制，在这篇发表在《Molecular Cell》杂志上的文章中，研究人员描述了人类PTPA（酪氨酸磷酸酯酶活化因子）的结构（分辨率为1.9 Å），结构分析发现了一种高度保守的表面“补丁”，它与三个亚结构域接壤。此外，还有一个相关的深“口袋”位于核和连接体亚结构域之间。这种保守的表面补丁和深口袋负责分别与PP2A和ATP结合。PTPA和PP2A A-C二聚体共同构成一种复合的ATP酶。PTPA与PP2A结合会导致底物特异性的巨大变化，并且会提高磷酸酪氨酸磷酸酶的活性并降低磷酸丝氨酸磷酸酶的活性。PTPA的功能紧紧依赖ATP酶活性。

除此之外，施一公也在细胞程序性死亡方面获得了成就，去年一篇发表在《Nature》杂志上的文章，他们发现模式生物线虫（Caenorhabditis elegans）四个基因控制着程序性细胞死亡中的CED-4和CED-9的复合结构进行了研究，并重构了CED-3激活的细胞程序性死亡通路。
（生物通：张迪）

附：
美华裔教授施一公解开致癌之谜获殊荣

致癌原因一直是全球科学家致力研究的目标之一，这个难解的生命科学之谜，最近由美国新泽西州普林斯顿大学分子生物学华裔教授施一公(Yigong Shi)领导的研究小组解开，施一公并因此于日前获全球生物蛋白研究学会(The Protein Society)颁发鄂文西格青年研究家奖(Irving Sigal Young Investigator Award)，他也是这项奖项成立17年以来首位获奖的华裔生命科学研究学者。 

生物蛋白研究学会在全球生物研究学界享有盛名，该学会“鄂文西格青年研究奖”以发现导致HIV病毒病变造成艾滋病的人体蛋白质，并进而研发抗艾滋新药的DNA专家鄂文西格为名，不少获奖人如今已是美国国家科学院院士，施一公是以发现人体细胞凋亡过程失灵导致癌症，以及人体内生长因子讯号传导失常造成癌细胞迅速分裂等人体细胞运作失常是致癌原因而于7月27日获颁此奖。 

据美国《世界日报》报道，今年36岁的施一公当年在北京清华大学生物科学与技术系以第一名毕业，来美获约翰霍普金斯医学院分子生物学博士，在纽约史隆――凯特林癌症研究中心从事基础生物研究两年后，5年前获得普林斯顿大学教职。一般申请终身教职至少需要6年，他却在两年前获得终身职，去年并获该校正教授职位。