管坤良《Cancer Cell》发抑癌研究评论文章

生物通报道，麻省总医院分子生物部，糖尿病研究所，癌症研究中心，哈佛医学院的科学家在最新的Cancer Research上发表肝癌研究新进展，Mst1 and Mst2 Maintain Hepatocyte Quiescence and Suppress Hepatocellular Carcinoma Development through Inactivation of the Yap1 Oncogene，同期发表管坤良教授撰写的评论文章Mst Out and HCC In。

　　

生物通报道，麻省总医院分子生物部，糖尿病研究所，癌症研究中心，哈佛医学院的科学家在最新的Cancer Cell上发表肝癌研究新进展，Mst1 and Mst2 Maintain Hepatocyte Quiescence and Suppress Hepatocellular Carcinoma Development through Inactivation of the Yap1 Oncogene，同期发表管坤良教授撰写的评论文章Mst Out and HCC In。

 

在果蝇模型中，Hippo-Lats-Yorkie信号通路参与细胞过度生长，以及肿瘤的发生。在哺乳动物中，类似Hippo-Lats-Yorkie的是Mst1和Mst2。这项新的研究发现，Mst1和Mst2在肝细胞癌的发展过程中具有抑制癌症发生的作用。

 

Hippo肿瘤抑制途径是控制果蝇组织大小的一个关键的信号途径。Hippo信号途径通过促进细胞凋亡和细胞周期停滞来限制组织的大小。而且携带hippo突变的果蝇，其成熟结构会发生严重的过度生长。 Hippo途径一直被认为是通过转录共活化因子Yorkie的磷酸化来调节基因表达，进而执行这种限制组织尺寸的功能。

 

蛋白激酶MST(Mammalian Sterile20-like Kinase)  是各种组织都有表达的丝氨酸/苏氨酸（Serine/Threonine）蛋白激酶。属于人丝氨酸/苏氨酸激酶的哺乳动物STE20样激酶(MST)，与芽殖酵母激酶 SPS1 和STE2在其激酶结构域上具有相当大的同源性。当在 HeLa细胞中稳定表达时，MST 通过加速胱冬蛋白酶3的活化使细胞对死亡受体介导的细胞凋亡高度敏感。这些发现表明，MST1和MST2在胱冬蛋白酶激活的细胞凋亡的上游和下游都起作用。 细胞凋亡中MST1被胱冬蛋白酶切割和激活，能诱导细胞凋亡形态上的改变如染色质凝聚。哺乳动物STE20样激酶2 (Mst2) 与先前鉴定的 Mst1蛋白激酶很相似 (78% 相同，88% 相似) 。Northern 分析表明，MST2 mRNA在成人肾、骨骼和胎盘组织中高水平表达，在成人心、肺、肝和脑组织中表达水平非常低。体外激酶试验表明，Mst2 能对外源底物进行磷酸化，也能对其本身进行磷酸化，磷酸化氨基酸分析表明，它是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。

 

在新的研究中，科学家们发现Mst1/Mst2的缺失将导致Yap1 Ser127抑制剂缺失，诱发细胞过度生长导致肝细胞癌（HCC）的发生。若重新表达Mst1/Mst2，将促进Yap1 Ser127磷酸化，抑制它们的促癌功能。

 

这些研究结果表明，Mst1/Mst2具有明显的抑制Yap1 Ser127的功能，这是抑制人类肝细胞癌的发生的重要调控机制。

（生物通 小茜）

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Mst1 and Mst2 Maintain Hepatocyte Quiescence and Suppress Hepatocellular Carcinoma Development through Inactivation of the Yap1 Oncogene

Dawang Zhou1, 2, Claudius Conrad3, 4, 11, Fan Xia1, 2, 11, Ji-Sun Park3, Bernhard Payer1, 6, Yi Yin1, 2, Gregory Y. Lauwers5, 8, Wolfgang Thasler10, Jeannie T. Lee1, 6, 8, 9, Joseph Avruch1, 2, 7, ,   and Nabeel Bardeesy3, 7, , 

 

1 Department of Molecular Biology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114, USA

2 Diabetes Unit, Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114, USA

3 Cancer Center, Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114, USA

4 Surgical Services, Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114, USA

5 Department of Pathology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114, USA

6 Howard Hughes Medical Institute, Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114, USA

7 Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA

8 Department of Pathology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA

9 Department of Genetics, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA

10 Department of Surgery, LM University Munich, Hospital Grosshadern, D-81377 Munich, Germany

Corresponding author

11 These authors contributed equally to this paper

 

【Summary】

Hippo-Lats-Yorkie signaling regulates tissue overgrowth and tumorigenesis in Drosophila. We show that the Mst1 and Mst2 protein kinases, the mammalian Hippo orthologs, are cleaved and constitutively activated in the mouse liver. Combined Mst1/2 deficiency in the liver results in loss of inhibitory Ser127 phosphorylation of the Yorkie ortholog, Yap1, massive overgrowth, and hepatocellular carcinoma (HCC). Reexpression of Mst1 in HCC-derived cell lines promotes Yap1 Ser127 phosphorylation and inactivation and abrogates their tumorigenicity. Notably, Mst1/2 inactivates Yap1 in liver through an intermediary kinase distinct from Lats1/2. Approximately 30% of human HCCs show low Yap1(Ser127) phosphorylation and a majority exhibit loss of cleaved, activated Mst1. Mst1/2 inhibition of Yap1 is an important pathway for tumor suppression in liver relevant to human HCC.